[发明专利]不对称制备(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸

说明书

本发明公开了一种不对称制备(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的方法，其特征在于：合成步骤包括：以3‑异丁基戊二酸为原料依次经过与含氮试剂进行环合反应、与(S)‑(+)‑1‑苯乙胺进行不对称开环、霍夫曼重排、酰胺水解四步反应得到(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸。与现有技术相比，本发明原料价廉易得、反应步骤较短、反应条件温和、避免使用易制毒及易制爆试剂，总收率高达72％，异丁加巴产品纯度大于99％，ee值大于99％，在工业放大生产中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种不对称制备(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法。

背景技术

(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，通用名为普瑞巴林，是由辉瑞公司研发的一种氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，用于治疗外周神经痛和部分癫痫发作。2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，2004年12月获得FDA批准上市，商品名为Lyrica。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸主要通过调节中枢神经系统中的压力依赖性钙通道而起作用，口服后通过中性氨基酸的载体介导的肠道转运机制吸收，生物利用度高。与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、不良反应更小，具有剂量低、服用次数少，兼具抗焦虑等优点，具有广阔的市场前景，是加巴喷丁的替代产品，市场前景非常广阔。

(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法分为化学法和生物法，该产品的生物制备工艺由于转化率和底物浓度较低使得生物法仅停留在实验室阶段无法应用于工业化放大生产，而化学法工艺相对比较稳定使得工业生产(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸一般采用化学法。目前化学法的制备主要分为三大类：

第一类是先合成普瑞巴林外消旋体，使用手性拆分剂拆分得到普瑞巴林。CN100410242公开了以3-异丁基戊二酸和尿素进行环合反应得到3-异丁基戊二酰亚胺，后经霍夫曼重排得到普瑞巴林外消旋体，(S)-扁桃酸作为手性拆分剂进行拆分得到普瑞巴林，合成路线如下：

此类方法合成的缺点为拆分收率太低(24％)，普瑞巴林对映异构体(R型)丢弃造成原料浪费。

第二类是使用手性化合物为原料，从源头上避免普瑞巴林对映异构体的产生。Organic Process Research&Development 1997,1,26-38公开了以L-亮氨酸为原料经9步制备普瑞巴林，合成路线如下：

该方法路线冗长，反应条件苛刻，总收率较低，不适合工业化生产。

第三类是通过使用不对称催化剂控制主要产物为目标构型化合物，J.Org.Chem.2003,68,5731-5734报道了采用不对称合成方法制备普瑞巴林。先采用手性配体[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF₄对中间体化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有光学活性的普瑞巴林。该方法所选用的催化剂价格昂贵，回收和循环使用较为困难，反应条件苛刻，工业化生产受阻。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种不对称制备(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的方法。

具体工艺路线如下所示：

包括，

步骤a：3-异丁基戊二酸与含氮试剂进行环合反应得到3-异丁基戊二酰亚胺(化合物III)；

步骤b：化合物III与(S)-(+)-1-苯乙胺反应不对称开环得到化合物IV；

步骤c：化合物IV进行霍夫曼重排反应制备化合物V；

步骤d：化合物V经酰胺水解得到(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(化合物I)。