[发明专利]一种阿比特龙衍生物的盐及其制备方法和医药用途

说明书

发明涉及式(I)所示化合物的盐及其制备方法和用途，以及含有式(I)所示化合物的盐的药物组合物，及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种阿比特龙衍生物的盐，以及在制备用于预防和治疗癌症相 关药物中的用途。

背景技术

前列腺癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势， 其市场需求将持续快速增长。

雄激素是前列腺癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶 活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成 脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450 是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独 立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其 他部位的性类固醇前体的体内合成。

醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年 在美国批准上市，适用于前列腺癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予 1000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。

PCT/CN2015/095776公开了一种阿比特龙前体药物即式(I)化合物及其制备 方法，该化合物与醋酸阿比特龙相比具有更好的药代动力学特征，但是其游离 碱的溶解度较差。为了解决其游离碱的溶解度较差问题，有必要寻找溶解度好 的且稳定性好的相关盐。式(I)化合物结构如下所示：

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的、溶解度好的阿比特龙衍生物的盐。

本发明的另一目的在于提供阿比特龙衍生物盐的制备方法。

本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的阿比特龙衍生物的盐的药物 组合物。

本发明的又一目的在于提供阿比特龙衍生物的盐在制备治疗与癌症相关疾 病药物中的用途。

本发明的目的通过下述方案实现：

本发明涉及一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自除盐酸盐 外的无机酸盐或有机酸盐中的一种或多种的组合物，

本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于，式(I)所示化合 物与各酸的比值选自0.5～2。

本发明优选方案，一种式(I)所示化合物的盐，其特征在于所述的盐选自苯 磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、 糠酸肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、甲酸 盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对甲苯 磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或2-羟基丁 二酸盐中的一种或多种的组合物；优选甲酸盐、双对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸 盐或丁二酸盐中的一种或多种的组合物；进一步优选甲酸盐或双对甲苯磺酸盐。

本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发 明所述的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。

本发明还涉及一种本发明的盐或其药物组合物在制备治疗与癌症相关疾病 药物中的用途。

本发明优选方案，其中所述的癌症为前列腺癌。

本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐的制备方法，该方法包括：

1)将式(I)化合物溶于适宜溶剂中；

2)加入相应酸或其适宜溶剂的溶液，反应结束后分离固体并干燥，

3)如果反应后无固体析出，可加入反溶剂析出固体后分离并干燥。