[发明专利]一种高纯度顺式-3;5-二甲基哌啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度顺式‑3,5‑二甲基哌啶的制备方法，属于有机合成领域，以3,5‑二甲基吡啶为原料，经催化氢化反应得到3,5‑二甲基哌啶粗品，经析出纯化后得到高纯度顺式‑3,5‑二甲基哌啶，其顺式气相色谱纯度＞99.5％。本发明通过引入中性氧化铝及碱，改变氢化过程中吡啶分子与催化剂分子的结合方式，有利于顺式体的生成，可得到直接用于药业生产使用的粗品；经处理可得到纯度＞99.5％的顺式异构体，在3,5‑二甲基哌啶顺式合成及分离方面并没有如此高纯度的报道，在哌啶衍生物的合成纯化及工业生产应用方面，具有较大借鉴意义及较高商业价值。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法。

背景技术

顺式-3,5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制备抗真菌剂和植物生长调节剂中用途广泛。

顺式-3,5-二甲基哌啶还被用做中间体，制备氨甲杂环类杀虫剂化合物以及能够调节饮食行为及相关疾病的化合物，与饮食行为相关的疾病包括肥胖症、糖尿病、癌症(肿瘤)、炎性疾病、抑郁，与紧张有关的疾病和阿尔海默氏病。此外，顺式-3,5-二甲基哌啶在制备大环内酯类抗生素的碳-20-双氢-脱氢-(环氨基)衍生物中、在分子筛制备过程中也十分有用。

现有合成3,5-二甲基哌啶的方法有两种：呋喃胺法及氢化法。其中呋喃胺法生产成本较高，故工业生产一般采用氢化法进行制备。

一般以3,5-二甲基吡啶氢化制备3,5-二甲基哌啶的方法得到的顺式-3,5-二甲基哌啶的纯度约为80±3％，此纯度难以应用在药物合成领域。

现有技术提取顺式-3,5-二甲基哌啶的方法如下：

1)一种方法公开了将o-氯苯甲酰的氯化物加入含有顺式-3,5-二甲基哌啶、三乙胺和二氯甲烷的溶液。公开了使用己烷和二氯甲烷对产物进一步重结晶以得到纯净的顺式酰胺，通过在乙二醇和氢氧化钾中进一步回流反应，然后蒸馏并收集于100-195℃沸腾的馏分，获得纯净的顺式-3,5-二甲基哌啶。

2)一种方法公开了将沸腾的氯化氢气体通过商品级3,5-二甲基哌啶和无水的醚溶液，制备氢氯化物盐。使用丙酮及乙醚进行进一步处理盐，以产生顺式-3,5-二甲基哌啶，混有≤5％的反式异构体。

3)一种方法公开了将水与3,5-二甲基吡啶混合进行催化氢化反应，后采用分馏柱蒸馏粗制产物，以去除作为水的共沸剂的反式-3，5-二甲基哌啶。

现有技术提高顺式比例较为复杂，故工业生产迫切需要寻找简单合适的催化方式及简单有效的纯化方式，以此得到高纯度的顺式-3,5-二甲基哌啶。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法，其制备工艺简单，3,5-二甲基哌啶粗品可达到总纯度大于99.5％，顺式纯度为85±3％、反式纯度为15±3％，该粗品即可直接应用于药物合成领域，同时经过析出处理可得到顺式气相纯度大于99.5％的顺式-3,5-二甲基哌啶，经与母液调配，可得到顺式纯度在70-99.5％之间的任意纯度的产品。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、在氢气保护条件下，将3,5-二甲基吡啶、无机碱、中性氧化铝、催化剂加入到高压反应釜中进行反应，反应完毕后抽滤得到3,5-二甲基哌啶粗品；

B、将步骤A中得到的3,5-二甲基哌啶粗品与有机溶剂混合，降温并析出，得到高纯度顺式-3,5-二甲基哌啶。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤A中，所述催化剂为铂碳、钌碳、镍中的一种或几种；催化剂中活性组分的担载量为催化剂质量的0.001～30.0％。