[发明专利]一种拉西地平化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种拉西地平化合物及其制备方法。

背景技术

拉西地平是为特异、强效持久的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压，是一种理想的抗高血压药物，具有剂量小、起效快、降压作用强、不良反应发生率低等明显优点。目前，拉西地平采用化学方法合成，合成方法存在收率低、生产周期长，生产成本高，产品不够稳定，有效期短等不足，并且性状为无定形粉末，溶出性能不好，影响疗效。

发明内容

本发明为克服上述不足，对拉西地平合成工艺进行了探索和优化，在关键步骤采用二氧化钛为催化剂，在微波辐射下进行合成，在超声条件下进行结晶，获得了一种新的拉西地平二水合物晶体，反应条件温和，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品稳定性增加，产品有效期延长，溶出性能得到改善，提高了疗效，取得了满意效果。

发明实施方案如下：

将52.4份的三苯基膦和45.0份的氯乙酸叔丁酯，置微波反应釜中，加入甲苯200份，二氧化钛1份，选择微波频率2250MHz，升温至105～110℃，反应1小时，冷却，过滤，滤饼用适量异丙醚洗涤，干燥得到白色固体，加水100份，搅拌10分钟，滴加氢氧化钠溶液，过滤，干燥，得到白色固体，加入二氯甲烷，制成三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液；将邻苯二甲醛5.0份加入二氯甲烷50份，在冰盐浴中，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液，反应40分钟，蒸出二氯甲烷，滤饼用适量异丙醚洗涤，蒸出异丙醚得黄色油状物，加入氨基巴豆酸乙酯12份，硫酸铵1份，溶于适量无水乙醇中，在冰盐浴中，反应1.5小时，将反应物加入碳酸氢钠水溶液中，得黄褐色固体，过滤，干燥，置超声反应釜中，加入乙酸乙酯200份，加热溶解，趁热过滤，选择超声频率15kHz，冷却，有结晶体析出，抽滤，干燥，得拉西地平二水合物晶体。

本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：

1 选用二氧化钛、硫酸铵为催化剂，提高了反应收率，降低了生产成本。

2 选用微波辐射进行化学合成反应，缩短了反应时间，降低了生产成本。

3 选用超声析晶，得到新的拉西地平二水合物晶体，增加了产品稳定性，延长了产品有效期，增强了溶出性能，提高了疗效。

本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。

上述发明方案中所述的“份”指重量份。

上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。

上述发明方案中如未指明温度、压力，皆指常温、常压，冷却未指明冷却温度，指冷至室温。

上述发明方案中溶液如未指明浓度，皆指饱和溶液。

上述实施方案所提到的原料如下：

三苯基膦:CAS号: 603-35-0；企业标准；

氯乙酸叔丁酯:CAS号: 107-59-5；企业标准；

甲苯:CAS号: 108-88-3；中国药典2015年版四部标准；

二氧化钛：CAS号: 1317-80-2；中国药典2015年版四部标准；

氢氧化钠：CAS号:1310-73-2；中国药典2015年版四部标准；

二氯甲烷：CAS号: 75-09-2；中国药典2015年版四部标准；

邻苯二甲醛：CAS号: 643-79-8；企业标准；

氨基巴豆酸乙酯：CAS号: 7318-00-5；企业标准；

硫酸铵：CAS号: 7783-20-2；中国药典2015年版四部标准；

乙醇：CAS号: 64-17-5；中国药典2015年版四部标准；

碳酸氢钠：CAS号: 144-55-8；中国药典2015年版四部标准；

以上拉西地平所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明。

上述实施方案所提到的关键设备如下：

超声化学反应仪：频率5kHz～100kHz，功率50～5000W；

微波化学反应仪：频率2000MHz～3000 MHz，功率1000～5000W；

以上拉西地平所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明。

四 具体实施方式

本发明的具体实施例