[发明专利]异普耳文酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种异普耳文酸衍生物，结构式为式Ⅰ本发明利用微生物培养，分离提纯，结构解析等技术，对海洋共附生真菌的次生代谢产物进行了详细分析，获得了本发明所述的异普耳文酸衍生物，通过体外抗菌试验证实，该化合物具有较好的抗菌活性，可以作为抗菌药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及异普耳文酸衍生物及其制备方法以及该衍生物的医药用途。

背景技术

随着抗生素的滥用，超级细菌的出现，使得细菌感染是危害人类健康的主要疾病之一。研究和开发新的抗生素一直是医药领域的重要研究内容。近年来，天然产物逐渐成为人类研究有效活性成分的重要来源，在新药开发过程中，一方面具有良好活性的天然产物可以直接被用于临床；另一方面，以天然活性成分为先导化合物，通过有机合成、结构改造等方法寻找和开发新的高效低毒药物，是被实践证明最行之有效的开发新药的途径之一。

作为海洋生态系统中的重要组成，海洋微生物同样为长期适应生存产生各种各样的酶和许多新颖的活性化合物。研究表明，海洋微生物具有丰富的生物多样性，种类多达1亿种以上，但目前所研究和鉴别过的海洋微生物还不到海洋微生物总量的1％，这意味着海洋微生物为海洋药物的研究提供了一个近似无穷的资源。微生物在海洋中的分布非常广泛，在极端的环境中都有微生物存在，其中一部分与海洋动植物处于共附生、共栖、寄生或附生的微生物称为共附生微生物。很多文献报道中指出，许多以前认为是由植物和无脊椎动物产生的活性物质实际上是由与其共附生的微生物产生的。因此，海洋共附生微生物正受到越来越多研究者的重视，迄今为止已从海洋共附生微生物中发现了种类繁多并且具有活性显著的生物学活性物质。

然而，由于微生物沉默基因簇的存在，大部分单体化合物在普通的培养条件下并不能表达产生，通过传统模式寻求结构新颖的抗菌活性成分的成功率越来越低，因此，如何有效的诱导沉默基因进行表达，产生新颖的活性单体已经成为研究的热点。

发明内容

本发明运用稀土元素共培养的方法对海洋来源的土曲霉进行了共培养，从中发现一种新颖的具有抗菌活性的异普耳文酸衍生物。

本发明的目的是提供一种异普耳文酸衍生物及其制备方法。

本发明所提供的异普耳文酸衍生物及其药学上可成的盐或酯，其结构式为式Ⅰ的化合物2-(chloro(4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl)methylene)-4-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)but-3-enoic acid：

本发明所述异普耳文酸衍生物可以任何药学意义上的阳离子成盐，这些盐可以由本发明所述异普耳文酸衍生物与无机碱或有机碱成盐制备，如碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，如乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，1，2-乙二胺和N-甲基哌啶。

本发明所述异普耳文酸衍生物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。“药学上可成的盐”还包括生理学上可接受的溶剂化物。

药学上可成的酯可通过已知的方法利用可药用酸或醇制得。这些酯的非限制性例子包括脂肪酸/醇或芳香酸/醇的酯，可药用酯的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基酯等。