[发明专利]艾德力布的无定型物的制备方法

说明书

本发明涉及艾德力布无定型物的制备方法。利用本发明的方法制备艾德力布的无定型物，可大大降低溶剂用量，提高工业化生产的效率，同时降低废水的产出，最终可大大降低该产品的生产成本。该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。

技术领域

本发明涉及艾德力布的无定型物的制备方法。

背景技术

艾德力布(Idelalisib)，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，其结构如式(I)所示：

艾德力布(商品名为Zydelig)由美国吉利德公司(Gilead Science)研制开发的选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。2014年7月23日，美国食品药品监管局(FDA)批准了艾德力布的三个适应症：和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。

艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂。P110-δ参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。艾德力布的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病的治疗在依鲁替尼之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括艾德力布和依鲁替尼在内的慢性淋巴细胞白血病新药研发，有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地慢性淋巴细胞白血病市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为慢性淋巴细胞白血病市场不久将攀升到90亿美元。

美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物，包括Form I、FormII、Form III(水和异丙醇的溶剂合物)、Form IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、Form V(二甲基亚砜的溶剂合物)和Form VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为Form I和Form II的混和晶型，该药物的剂量为100毫克和150毫克，作为抗肿瘤药物来说，该药物的剂量是比较大的，该专利中其他四种晶型为溶剂合物，不适合药用。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，有必要开发药物的新的固体形态，药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态。

药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。已有的研究结果证明，许多药物的无定型态具有良好的稳定性，可以用于一般固体药物制剂的开发。

此外，由于药物存在无定型多态现象，而每种无定型态固体物质间的稳定性各不相同，所以，寻找－种稳定性好的无定型态物质，亦是开发固体药物优势晶型的途径之一。

专利WO2010/092810报道了一种用喷雾干燥法制备艾德力布无定型物的工艺。用该工艺虽然可以得到艾德力布无定型物，但需要用到特殊的喷雾干燥设备，工业化生产的成本将大大增加。该专利也披露了一种替代方法—反溶剂沉淀法。由于无定型物制备过程中形成沉淀的速度非常快，容易包裹溶剂分子，往往造成无定型物溶剂残留远远超过(ICH人用药物注册技术要求国际协调会)规定的溶剂残留标准，不能用于药物制剂的开发。