[发明专利]碘美醇的创新性制备和晶体

说明书

本发明总体而言涉及一种制备碘美醇的方法和一种制备碘美醇晶体的方法，以及一种通过这些方法制备的碘美醇结晶。

技术领域

本发明总体上涉及一种碘美醇晶体及一种制备该晶体的方法。更详细地，本发明涉及一种制备碘美醇的方法和一种制备碘美醇晶体的方法，以及一种通过这些方法制备的碘美醇晶体。

背景技术

Dr.Milos Sovak在1995年已提出，具有以下所示结构(N,N'-双[3-氨甲酰基-5-(2,3-二羟基丙基-氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯]-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-丙二酰胺)的碘美醇可用作非离子X射线造影剂(专利文献1)。

[化学式1]

为了使碘美醇适合用于X射线造影剂的商业用途，必须以高产率制造碘美醇并且然后有效地纯化产品。此外，通常X射线造影剂以高剂量被给予人体，因此碘美醇作为X射线造影剂是特别要求高纯度的。然而，有效地纯化如此大量的碘美醇是困难的，因为碘美醇在桥联轴(bridge axis)和手性轴上具有手性中心和假不对称碳原子。

专利文献2披露了碘美醇的一些合成方法。在专利文献2(示例9)中，碘美醇是通过5,5'-[(1,3-二氧代-1,3-亚丙基)二亚氨基]双[N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺](在下文中称“CVI”)与3-氯-1,2-丙二醇在水中反应制备的，但是产率低并且产物的纯度低。此外，粗碘美醇是通过以下步骤进行纯化的：去离子化、离子交换树脂吸附、活性炭处理，最终使用LC反相色谱法进行纯化(示例10)。当从85％去离子化粗碘美醇开始时，获得的平均HPLC纯度约为95％。

[化学式2]

专利文献1也披露了一种制备碘美醇的方法，如下所示。在该方法中，CVI预先用异亚丙基保护，并且接着将该受保护的CVI(CVI二缩丙酮)与3-氯-1,2-丙二醇在甲醇中反应。诸位发明人实际上回顾了该方法，但是产率和纯度均较低。

[化学式3]

如上所提及的，为了商业目的，生产高纯度的碘美醇很重要，因此必须以某种方式纯化碘美醇的粗产物。然而，对于生产过程，使用HPLC纯化碘美醇存在一些实际限制。很明显，该HPLC方法代表了一种达到纯度要求的强而有效的方法。另一方面，该HPLC方法有许多缺点，例如产率低、极高含有机溶剂的水性废物量极高(1000kg/kg经纯化的材料)以及投资成本非常高。所有这些缺点的组合构成了特别高的生产成本。

结晶是用于造影剂(CM)的活性药物成分(API)的纯化的常规方法之一。尽管这个方法被应用于许多离子型CM且对于单体和二聚体均无困难，但是其在非离子型CM上的应用并非那么容易并且通常需要非常特定的条件。的确，在专利文献1和专利文献2中，没有任何碘美醇晶体的描述。

已知某些非离子型CM以不同的同分异构形式存在，并且这些同分异构体在获得的固相中大量共存。

具体而言，碘美醇提供了三种类型的立体异构体：

(A)来自侧链中的手性碳原子或桥联轴和手性轴中的假不对称碳原子的非对映异构体和对映异构体；

(B)扭转非对映异构体(旋转异构体)如外型/内型异构、顺/反异构、顺式/反式异构和手性轴；

(C)构象异构体。