[发明专利]米力农组合物及其给药方法

说明书

在先申请

本申请要求于2015年2月13日提交的美国专利申请号62/115,798 的权益，其内容援引加入本文。

技术领域

本发明公开的主题涉及米力农组合物及其制备和使用方法。具体地，本发明公开的主题的实施方案涉及雾化的吸入性米力农组合物以及使用雾化的吸入性米力农组合物治疗心力衰竭的方法。

引言

大约570万美国人患有心力衰竭，这是美国发病率和死亡率的主要原因。2008年，心力衰竭被列为造成美国超过28万人死亡的原因之一 (9人中有1人)，且约有一半诊断为心力衰竭的患者在5年内死亡。终末期(D期)心力衰竭患者有明显症状(包括疲劳和呼吸困难)，妨碍了他们进行大多数日常生活活动。这些患者通常需要反复或长期住院治疗进行疾病管理，这显著增加了美国用于心力衰竭的费用(每年344亿)。

米力农(磷酸二酯酶III抑制剂)是正性肌力药物(inotropic medication) 之一，已研究并用于治疗急性失代偿性心力衰竭。已有多项研究对长期使用静脉注射(IV)强心药(inotrope)来缓解终末期(D期)心力衰竭症状进行了评估，还评估了其通过减少再次入院对费用的影响。开始使用包括米力农在内的强心药可以通过减少住院天数和再次入院率来减少住院费用。然而，目前的米力农组合物和给药方法可以引起严重的并发症，严重的心律失常，或低血压事件。对目前使用米力农的担忧是尽管改善了症状和血流动力学(即心输出量增加，充盈压降低)，但仍可能增加与治疗相关的死亡率。这在长期使用口服强心药中已有记载。

本文所使用的“米力农”包括药学上可接受的盐以及药学上可接受的衍生物。如本文所用的，药学上可接受的衍生物是指具有衍生自米力农结构的结构的化合物，其结构与本文所公开的结构足够相似，基于这种相似性，本领域技术人员会预期表现出与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或作为前体引起与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括米力农的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、以及N-氧化物。一个实例是米力农乳酸盐。

PRIMACOR^TM是米力农乳酸盐的品牌，化学命名为1,6-二氢-2-甲基 -6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-腈乳酸盐，具有以下结构：

美国专利4,413,127公开了制备米力农的方法，援引加入本文，

PRIMACOR^TM通过注射给药。然而，据报道，在无血流动力学损伤的纽约心脏协会(NYHA)III-IV期缺血性心力衰竭患者中使用静脉注射米力农，患者的房性和室性心律失常的严重程度增加。米力农通常由长期留置的经外周置入中心静脉导管(PICC)给药，容易导致感染和血栓形成。不受IV米力农本身并发症的影响，PICC并发症就会导致27％的使用PICC进行IV米力农给药的患者进行住院治疗。目前的静脉注射米力农给药方法还会导致在可接受的治疗范围之外的超治疗性米力农血浆水平，并可能增加米力农的不良事件，而对患者没有其他益处。出于这些原因，美国心脏协会/美国心脏病学会实践指南建议仅对具有与低灌注和心脏充盈压升高相关的低血压临床证据的患者使用静脉注射米力农，以维持全身灌注并保持末端器官的功能。

因此，仍然需要新的米力农组合物及其给药方法，在改善血流动力学的同时没有上述药物本身及其给药方法的缺点。

附图简述

图1是显示平均围手术期血流动力学指标的图。参见实施例1

具体实施方案

本文阐述本发明所公开的主题的一个或多个实施方案的详细内容。在对本文所提供的信息进行学习研究后，对本文中所描述的实施方案和其他实施方案的改进对于本领域普通技术人员是显而易见的。本文所提供的信息，特别是所描述的示例性实施方案的具体内容主要是为了清楚的理解，不应当理解为非必要的限制。在冲突的情况下，以本文的说明书(包括定义)为准。

本发明所公开的主题涉及新的米力农组合物。在一些实施方案中，本发明的米力农组合物能够通过吸入给药。

本发明的其他实施方案包括可吸入组合物(包括干组合物)，其包含米力农或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体和本发明的米力农组合物。

本发明的其他实施方案进一步和任选地还含有赋形剂和/或表面活性剂。

其他实施方案包括药盒，其包含：(a)本发明的药物组合物和(b)雾化器。

本发明的其他实施方案包括本发明的组合物和抛射剂。