[发明专利]吲哚类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途

说明书

一种通式(I)所示的吲哚类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为FGFR抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

发明领域

本发明涉及一种新的吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为FGFR抑制剂的用途。

发明背景

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。

近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变、在卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌等中有突变，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达。

目前已经公开了一系列的FGFR抑制剂专利，其中包括WO2006000420、WO2008075068和WO2010129509等，目前处于临床II期的药物为LY-2874455、AZD-4547和BGJ-398等，处于临床I期的药物有Debio-1347等。但这些对于抗肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的FGFR抑制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于公开了一类新的吲哚类衍生物或其药学上的盐。

本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

其中：

D选自N或CR³；

R¹各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)OR⁶或-NR⁴C(O)R⁵；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)OR⁶或-NR⁴C(O)R⁵的取代基所取代；