[发明专利]氧杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及氧杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的氧杂螺环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为MOR受体激动剂的用途，和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种氧杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的氧杂螺环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为MOR受体激动剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev 2007；59：88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。Zadina等研究发现MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强(360pM)，是DOR受体与吗啡肽1结合力的4000倍，KOR受体与吗啡肽1结合力的15000倍，是最重要的介导镇痛作用的阿片受体(science，2001，293：311-315；Biochem Biophys Res Commun 235：567-570；Life Sci 61：PL409-PL415)。

目前的研究认为，GPCR介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenyl cyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。而β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面：1)作为负性调控因子，与G蛋白偶联受体激酶(GRK)作用，使GPCRs发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号转导；2)作为支架蛋白(scaffoldprotein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt等。配体刺激G蛋白信号和/或β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA，1998，95(12)：7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。

目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2014022733、WO2008009415、WO2009018169、WO2012129495、WO2001049650、WO2002020481、WO2010051476和WO2013087589等。