[发明专利]一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用

说明书

本发明属于医药领域，提供了一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用。本发明所述白蛋白纳米颗粒的制备方法为将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质即得。该制备方法简便易行，便于操作推广，适用于白蛋白纳米颗粒的大规模制备。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒粒径在20‑50纳米，蛋白尺寸小，能穿透组织间隙到达肿瘤内部。本发明所述制备方法制得的白蛋白纳米颗粒在体内具有良好的生物相容性和功能稳定性，可实现对亲水和疏水药物的高效包载。此外制得的白蛋白纳米颗粒结构稳定性，可做成冻干粉针剂长期储存。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于包载多种药物的纳米载体，尤其是一种白蛋白纳米颗粒的制备方法及制得的白蛋白纳米颗粒与应用。

背景技术

在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

恶性肿瘤传统的主要治疗方法有手术、放射、化学药物治疗三大模式。近些年，为了克服单一疗法效果不佳的缺点，联合多种药物、以不同机制对肿瘤进行治疗的“鸡尾酒疗法”已成为治疗癌症的有效手段，而纳米技术的快速发展也为治疗癌症提供了新材料和新思路。纳米载体不但可以提高药物的溶解度，增强药物的稳定性，控制不同药物按需求释放，而且还可以靶向共传递合适剂量的药物到达病灶，并以不同的机制杀死癌细胞，从而减少给药剂量，降低药物毒副作用，提高药物生物利用度和治疗指数。目前被批准应用于临床的用于包载多种药物的纳米载体主要有脂质体、聚合物纳米颗粒、白蛋白纳米颗粒等等。

脂质体对亲水性药物的包封率普遍不高，容易泄露，体内靶向分布不理想、稳定性较差。而且脂质体对PEG的过度依赖也使其无法整合多种功能，从而无法实现体系的最优化设计。聚合物纳米颗粒对疏水药物分子的包载效率不高，体内容易聚集，稳定性较差，且对药物分子的影响以及尺寸、形态和表面化学特性等因素限制了其在临床的应用。目前的白蛋白药物载体的载药量较小，尺寸大多在微米级别，难以穿透到肿瘤内部，肿瘤的药物富集效果较差。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于针对现有技术的缺陷提供一种包载多种药物的稳定高效的纳米载体，以克服白蛋白纳米颗粒尺寸大不易穿透组织的缺点，无法将多种药物分子递送到肿瘤内部。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种白蛋白纳米颗粒的制备方法，将还原型白蛋白与药物分子在溶剂中混合，均质。

其中，优选的，所述还原型白蛋白由白蛋白与还原剂混合溶于水制得。白蛋白与还原剂混合，在还原剂的作用下将蛋白的二硫键还原，白蛋白还原为无规状态。

在一些实施方案中，所述白蛋白与还原剂混合具体为白蛋白与还原剂共溶于水中，室温下震荡1小时，将反应溶液倒入透析袋，于纯水中透析。

其中，所述透析袋的截留分子量优选为3kD。所述透析时间优选为12小时以上。

本发明所述制备方法中所述白蛋白优选为人血白蛋白，更优选为重组人血清白蛋白。重组人血清白蛋白是利用基因工程技术生产的人血清白蛋白，重组人血清白蛋白与血源人血白蛋白具有相同的氨基酸组成及结构特征，其作用功能完全一致。重组人血白蛋白在细胞培养、药用辅料及临床应用等方面与血源人血白蛋白完全相同，由于其比血源人血白蛋白纯度高，质量稳定，在安全性方面还优于血源人血白蛋白。