[发明专利]一种右兰索拉唑钠的新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ值在5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰。该新晶型A的制备方法是将右兰索拉唑钠加入到二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，加入适量的粘度调节剂和抗氧剂，溶解澄清后加入不良溶剂缓慢析晶所得。本发明所述右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，具有晶体粒度适中，流动性好，不易聚集和降解，稳定性好等优点，十分适用于热熔挤出工艺。同时，制备该新晶型A的步骤简便，成本低，收率高，溶剂安全无毒，十分利于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法。

背景技术

右兰索拉唑（Dexlansoprazole，R-(+)-Lansoprazole），化学名称是(R)-(+)-2-([3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，其结构式如下所示，

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右兰索拉唑是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，比兰索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。

右兰索拉唑本身的理化性质极不稳定。与右兰索拉唑类似，埃索美拉唑游离态的手性中心遇到无机强碱容易消旋，暴露在酸性空气中则很快颜色变黑，埃索美拉唑必须制备成埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑钠后才适合制剂需要。但与埃索美拉唑不同的是，右兰索拉唑不容易形成上述的盐类形式，或者即使成盐后的晶体也不容易进行纯化，存在有关物质偏高，稳定性很差等理化性质方面的缺陷。

为了克服右兰索拉唑稳定性差的缺陷，现有的研究者大多致力于开发一种稳定更好的右兰索拉唑新晶型。

原研的日本武田制药公布了一系列晶型研究结果。比如WO2000/78745( 同族专利CN1150186C) 公开了一种无水晶型Form I和一种含1.5分子结晶水的水合物晶型Form II。WO2001/87874公布了一种从0～1.0之间不确定结晶水分子数的水合物晶型。稍后又有WO2002/44167 公布了与 Form I 具有相同晶面间距 (d) 特征峰的晶型。而后武田公司在WO2009/88857 系统地公布了 Form I、II、III、IV、V、VI 晶型及 Form I 的甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1.5 水合物 ( 继续烘干又得到 1.0 水合物 )，而且也公布了上述所有晶型之间互相转化的制备过程。

专利CN1150186C公开了无定形右兰索拉唑、结晶右兰索拉唑（熔点，147～148℃）和含1.5个水的右兰索拉唑形式及其制备方法。

TEVA公司在 WO2010039885中公布了右旋兰索拉唑从 Form X 到 Form XIV 的一系列晶型。

韩国HANMI 公司在WO2010/056059公布了一种Form A晶型。上述公司虽然声称制备得到了稳定的晶型，但是实际都没有彻底克服右兰索拉唑稳定性差的缺点。

现有文献中也有零星报道，如果将右兰索拉唑做成钠盐的形式，可能在一定程度上提高稳定性。中国专利CN1329003A公开了光学纯兰索拉唑的制备方法，并具体公开了乳白色非晶态粉末状的右旋兰索拉唑钠盐。

US20030181487介绍了在右旋兰索拉唑的乙醇溶液中加入氢氧化钠水溶液，经过一系列复杂的反复多次的减压浓缩以及加入不良溶剂等操作之后，得到右旋兰索拉唑钠盐的粗品，再在甲苯和乙醇混合溶剂中回流析晶，得到精制品，但是该步骤工艺极其复杂，工业放大可行性较差。

PCT专利WO2012095859公开了一系列固体形式的右旋兰索拉唑钠盐，包括晶型1，晶型2，和无定形物，制备过程相对简单，重复性好。