[发明专利]一种溴代吡啶及其衍生物的三氟甲基化工艺

说明书

本发明属于有机化学领域，涉及一种溴代吡啶及其衍生物的三氟甲基化工艺。本发明以式a结构溴代吡啶化合物为原料在式c结构梅本试剂氟代‑S‑(三氟甲基)‑二苯并噻吩盐的作用下经三氟甲基化工艺制备得到式b结构三氟甲基吡啶化合物的工艺，其中，X_‑为布朗斯特共轭碱，R为H或‑CN或卤素或C₁‑C₆的烷基或C₁‑C₆的烷氧基或‑OH或‑R₁OH或COR₂或‑CO₂R₃或‑CONR₄或‑NR₅R₆；R₁为C₁‑C₆的烷基，R₂、R₃、R₄相同或不同地为H或C₁‑C₆的烷基，R₅、R₆相同或不同地为H或O或C₁‑C₆的烷基或C₁‑C₆的烷氧基。

技术领域

本发明属于有机化学领域,尤其涉及有机氟化学领域。

背景技术

近年来，科学家在研究中发现，将三氟甲基引入有机化合物分子中，能够提高化合物的亲脂性，进而提高对生物体膜和组织的渗透性及与生物体反应时的电子吸引性，最终实现增强化合物生理活性的目的，随着研究的逐步深入，三氟甲基类化合物在医药、农药、化学材料等方面的应用越来越广泛，因此迫切需要开发低成本、高收率、适合工业化生产的三氟甲基化工艺。

三氟甲基吡啶类化合物是用于合成医药、农药、化学材料的常见中间体，可由卤代吡啶类化合物经三氟甲基化制备得到。

在中国专利CN101973829B(授权公告日：2013年06月19日)的实施例1中，提供了一种以4-碘吡啶为原料、以[Ph₂SCF₃]⁺[OTf]^-为三氟甲基化试剂制备4-三氟甲基吡啶的方法：

在2mL封管中，将4-碘吡啶(20.5mg,0.1mmol)和[Ph₂SCF₃]⁺[OTf]^-(三氟甲基二苯基锍盐，81mg,0.2mmol)溶于DMF(1mL)，加入铜粉(20mg,0.3mmol)，然后于60℃下，密封反应11h。氟谱产率：91％。

该方法存在两点缺陷：

1.[Ph₂SCF₃]⁺[OTf]^-试剂需要经过5步反应方能合成，市价较高；

2.碘代试剂较贵，而用溴代吡啶类化合物替代碘代吡啶后，试剂[Ph₂SCF₃]⁺[OTf]^-的三氟甲基化反应活性很差，导致氟谱产率低。

在期刊文献Copper-Mediated Perfluoroalkylation of Heteroaryl Bromideswith(phen)CuR_F(Organic Letters,2014,16(6),1744-1747)中，公开了如下工艺路线：

虽然在该文献中提及，采用该方法时溴代吡啶及其衍生物的三氟甲基化产率较高，但在该文献中公开的实验数据都是在微量试验下获得的，经对该制备工艺的复核，当进行吨量生产时，该工艺无法达到如文献中的产率，且该工艺中使用的三氟甲基化试剂需要经过6步反应方能制得，市价较高。