[发明专利]一种醋酸巴多昔芬的制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬的制备方法。该方法以雷尼镍作为催化剂，在微反应器内于20～40℃下，控制氢气压力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ与氢气进行反应得到巴多昔芬。该方法使用价格较低的雷尼镍替代昂贵的钯碳，有效降低生产成本；使用微反应器，生产呈流水线式操作，反应效率高，反应条件温和，操作安全可控，反应时间短，成本低，得到产品收率高，质量好，更易于工业化生产。

技术领域

本发明涉一种醋酸巴多昔芬的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，可竞争性抑制1713——雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其结构式如下所示：

巴多昔芬的合成方法很多，但是目前绝大多数合成方法都先制备1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，然后经加氢还原脱苄基保护得到巴多昔芬。该路线中脱苄基的方法大部分专利及文献中都采用钯碳催化加氢还原反应，如US2012253038A1、WO2009012734A2及文献1-2(文献1：卫金强,刘文杰,江洁滢,等.醋酸巴多昔芬合成工艺研究[J].化学研究与应用,2015,27(8),1217-1210；文献2：陈姗,刘相奎,俞雄,等.醋酸巴多昔芬的合成[J].中国新药杂志,2013(13),1571-1573)。其反应方程式如下所示：

上述加氢还原脱保护的方法虽然简便可行，但反应中使用较昂贵的钯碳且需要在高温高压(3-10Mpa的高压)下进行反应，操作复杂且对设备要求较高，存在操作中可能发生泄漏、爆炸等的安全隐患，产业化放大存在困难。

发明内容

针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种新的醋酸巴多昔芬的制备方法。该方法采用微反应器，以价格较低的雷尼镍作为催化剂，在低温低压(0.1-0.5Mpa)下即可进行快速反应，并取得了较高的反应收率。相比现有的制备方法，本发明的反应条件温和，原料成本低，反应时间极短，可流水线操作，收率高且后处理步骤简单，使本工艺更易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种醋酸巴多昔芬的制备方法，包括：在催化剂作用下，1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(化合物Ⅰ)与氢气反应得到巴多昔芬(化合物Ⅱ)；巴多昔芬经醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬；其特征是，以雷尼镍作为催化剂，在微反应器内于20～40℃下，控制氢气压力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ与氢气进行反应1s-10s得到巴多昔芬。化学反应方程式如下所示。

优选的，上述反应中采用的有机溶剂为溶剂1中的任意一种，或者溶剂1与溶剂2的混合溶剂。溶剂1：甲醇、乙醇、异丙醇；溶剂2：乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

优选的，雷尼镍的用量为1～10％g/g(以化合物Ⅰ计)，优选2～4％。

本发明的具体方案如下：

1)准备浆料：将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入雷尼镍混合搅拌均匀使其悬浮于溶液中，得到浆料备用；

2)微反应器反应：用氮气置换微反应器的加热区内空气，微反应器加热区加热至20～40℃，使用氢气置换氮气并控制氢气压力0.1～0.5Mpa；采用浆料泵将浆料输入微反应器的加热区反应1s-10s(通过加热区管道长度及进料速度控制反应时间)，经后处理得到醋酸巴多昔芬。