[发明专利]一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法，具体而言，利用带Boc基团的式II化合物和式I化合物反应高产率制备得到式III化合物，后续氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率进一步有提高，因此整体提高了恩替卡韦的合成收率，非常适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制开发，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。

现有的恩替卡韦的制备方法有多种，主要有Bisacchi等(BioorganicMedicinalChemistry Letters,Vol.7,No.2,pp.127-132,1997)和CN1061972A公开的一种合成路线，过程主要包括以下步骤：

MMT：4’-单甲氧基三苯甲基

另外有国内申请公开了CN101805339A、CN102477036A公开了类似的制备方法。

目前公开的方法，普遍存在如上述步骤中式I化合物与6-苄氧基-2-氨基嘌呤的反应过程产率低、后续在氨基嘌呤的氨基上引入空间结构比较大且价格昂贵的MMT保护基。本申请提供一种利用Boc保护的6-苄氧基-2-氨基嘌呤和式I化合物为原料制备恩替卡韦的方法，不需要在后续步骤中引入MMT取代基，提高了该步的产率，整体提高了恩替卡韦合成的收率。

发明内容

本发明提供一种恩替卡韦的制备方法，包括：

式I化合物在溶剂中碱作用下，与式II化合物反应得到式III化合物

在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钙、正丁基锂或叔丁醇钾，优选自氢化锂。

在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述溶剂选自DMF。

在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述式I化合物、式II化合物及碱的摩尔比为1：1.5～4：1～5，优选为1：1.5～2.5：1.5～3，更优选自1：1.9：1.6。

在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，将式II化合物溶解于溶剂中，加入碱，加热至40～80℃，搅拌5～30分钟，后加入式I化合物，加热100～130℃反应。

在本发明的部分方案中，所述恩替卡韦的制备方法还包括如下步骤：式III化合物在溶剂中，Dess-Martin试剂作用下反应，得到式IV化合物

在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述步骤在15～30℃条件下反应。

在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或叔丁醇，优选自二氯甲烷。

在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述式III化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:1～4，优选为1:1～2，更优选1:1.5。

在本发明的部分方案中，所述恩替卡韦的制备方法还包括步骤：式IV化合物在溶剂中，在Nysted试剂和TiCl₄作用下反应得到式V化合物