[发明专利]曲贝替定药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及曲贝替定药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种曲贝替定与环糊精衍生物形成的组合物、其制备方法，组合物中曲贝替定作为客体分子被环糊精衍生物包合后，溶解度增大，稳定性提高。本发明还公开了含有上述包合物的冻干制剂。本发明公开的曲贝替定组合物复溶性好，质量稳定，有利于其在临床中的应用。

技术领域

本发明涉及一种曲贝替定组合物，具体涉及曲贝替定组合物的处方、冻干制剂及制备方法和工艺。本发明属于医药技术领域。

背景技术

曲贝替定(海鞘素743，简写ET-743或ET743)是从海生的被囊动物中分离的的四氢异喹啉生物碱，具体结构如下。其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002,102,1669)，ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘素-743由西班牙法马马(PharmMar)公司开发，于2007年在欧盟批准上市的作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。

ET-743是一种复杂的化合物，具有有限的水溶性，将调节溶液pH值至4，可以增加ET-743在水中溶解度。但是，ET-743在生物相容的形式和制剂中的稳定性，是难以预测和实现的。因此，制备一种稳定、有效的ET-743制剂对于本领域的技术人员是一种挑战。曲贝替定中主要的杂质为ET-743、ET-745、ET-759B及ET-789A(Synthesis of NaturalEcteinascidins(ET-729,ET-745,ET-759B,ET-736,ET-637,ET-594)from CyanosafracinB，Journal of Organic Chemistry 2003 68(23)第8859-8866页)，其中杂质ET-701为制剂冻干过程和储藏中主要杂质，为水解产物；杂质ET-745为曲贝替定被还原产物，其结构分别如下：

WO0069441公开了一种无菌的冻干制剂，含有ET-743、甘露醇和磷酸盐缓冲剂。该冻干制剂可以重构和稀释用于静脉注射。然而，该制剂在冰箱和室温下长期贮存不稳定，必须避光保存于-15至-25℃。CN102018714A公开了一种含有选自乳糖、蔗糖等二糖的ET-743冻干制剂，对于一些乳糖不耐受的病人可能无法使用，另外这些制剂在40℃/70％RH的加速条件下储藏3个月时仍然显示出大量的活性成分降解，暗示该制剂如果长期储存，仍然不太稳定。因此，有必要开发新的稳定的ET-743制剂，能够进一步地减少活性成分的降解，更好地应用于临床治疗。

包合物是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内而形成的特殊的络合物。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子。药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。环糊精具有特殊的环状分子结构，外围具有亲水性，内部具有疏水性，因此，疏水性的药物可以通过范德华力、疏水相互作用、氢键等与环糊精形成包合物，从而提高药物的稳定性和水溶性。药物被环糊精包合后，可以免受外部环境中反应性分子的进攻，避免药物分子发生水解、氧化、异构化、聚合及酶降解等。环糊精是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶作用后形成的环状低聚糖，其中，β环糊精分子内腔大小适中，可与多数化合物形成包合物且生产成本低，因此应用最为广泛。

(1)羟丙基-β环糊精(HP-βCD)