[发明专利]用于制备环上卤代的N,N-二烷基苄胺的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备环上卤代的N,N‑二烷基苄胺的方法以及由此可获得的用于制备农用化学品及药物活性成份的中间产物。

本申请是于2012年8月1日提交的发明名称为“用于制备环上卤代的N,N-二烷基苄胺的方法”的中国专利申请号201280043749.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于制备环上卤代的N,N-二烷基苄胺的方法以及由此可获得的用于制备农用化学品及药物活性成份的中间产物。

背景技术

环上卤代的N,N-二烷基苄胺在用于制备农用化学品及药物活性成份的方法中是有用的中间产物，因为它们能够通过金属化如锂化或转化成格式试剂，例如通过与草酸酯进行反应在芳香环上进行进一步取代。

例如，JP 2003 026640 A描述了首先在甲苯和THF中用镁和溴乙烷将2-氯-N,N-二烷基苄胺转化成2-(丁氧基羰基羰基)-N,N-二烷基苄胺，随后可将其用于制备某些嗜球果伞素型杀菌剂，如醚菌酯(kresoxim-methyl)。

用作起始材料的环上卤代的N,N-二烷基苄胺的制备是广为所知的。S.巴特查里亚(S.Bhattacharyya)，合成通讯(Synth.Commun.)2000，30，2001-2008描述了使2-氯苯甲醛与二甲胺反应来给出相应的亚胺离子盐，并且随后用硼氢化钠还原成目标产物。

在S.H.派因(S.H.Pine)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1971，36，984-991中描述了2-氯苄胺与甲醛及甲酸的洛依卡特-沃勒克(Leuckart-Wallach)反应。

布劳恩(Braun)等人在利比希化学纪事(Liebigs Ann.Chem.)1926，449，249-277中描述了邻氯氯苄(o-Chlorobenzylchlorid)与二甲胺在封闭管中于100℃发生反应。未给出两种组分的比率及加工处理的细节。然而，这种方法的缺点是产生的盐酸二甲胺副产品以结晶形式出现并且必须费力地将其从2-氯-N,N-二甲基苄胺中移除。

通过J.H.肖特(J.H.Short)等人，药学科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1962，51，881-884，描述了进一步的方法，此方法引用了E.L.伊莱尔(E.L.Eliel)等(有机化学杂志，1954，19，1693-1698)的合成方法在这种情况中，将苯用气态二甲胺饱和并且在室温下与邻氯氯苄在大气压下反应。除所要求的溶剂移除的不便外，这种方法还具有的明显缺点是通过非加压过程仅实现不利的反应物比率，这促使形成不希望的季铵盐，特别是在低反应温度下。

DE 676331建议了使邻氯氯苄与二甲胺反应以及将产生的盐酸二甲胺在高温下作为熔融物移除。

上述所有合成方法的共同方面是它们产生了不希望的副产品；特别是在从二甲胺与邻氯氯苄起始的合成中，观察到邻氯苯甲醛作为副组分出现。

由于这种组分具有与2-氯-N,N-二甲基苄胺目标产物非常相似的沸点，不能通过蒸馏将其有效分离，并且所述组分很大程度上干扰后续反应，特别是在金属化反应中。

此外，特别是在典型通过对2-氯甲苯进行自由基氯化获得的可商购的2-氯氯苄(2-Chlorbenzylchlorid)中，同样经常观察到作为杂质的2-氯二氯苄(2-Chlor-benzalchlorid)，这干扰胺化。

因此，存在对一种方法的需要，这种方法可以工业规模进行并提供高产率，并且该方法还优选允许制备基于重量具有500ppm或更少含量的相应的环上卤代苯甲醛的环上卤代N,N-二烷基苄胺。

发明内容

现已发现一种用于制备具有以下化学式(I)的化合物的方法

其中n是0、1、2、或3，优选是1或2，特别优选是1