[发明专利]一种泰地罗新的制备方法

说明书

本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，包括以下步骤：将泰乐菌素A在酸性溶液中水解，水解完毕后将水解产物萃取到有机溶剂A中，在碱存在的条件下，加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，反应完毕后萃取分层制得磺酸酯化产物；最后将磺酸酯化产物溶于有机溶剂B中，加入哌啶和甲酸进行还原氨化反应，反应完毕后蒸除溶剂，然后再添加有机溶剂C将剩余的反应产物溶解，并添加哌啶和碱进行氨化反应，反应完毕后加酸萃取分层、调碱，即制得最终产物泰地罗新。本发明缩短了反应路线，提高了总收率，反应条件温和、操作简单易行，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种泰地罗新的制备方法，属于兽用抗生素有机合成领域。

背景技术

泰地罗新是一种新型十六元环动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，具有高效、广谱的抗菌活性，其对副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌以及溶血性曼海姆菌等引起猪、牛等动物呼吸道疾病具有很好的疗效。

2011年3月8日，荷兰英特威动物保健品公司以泰地罗新为主要成分研制的商品名为Zuprevo无菌注射液通过了欧洲药物管理局兽用药委员会的审批，并相继投放在欧盟国家市场。目前，该产品在我国还未上市。

有关泰地罗新的合成，目前已公开的专利主要有以下几篇：

日本微生物化学研究基金会申请的专利US 6514946，起始原料为20，23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，该化合物价格高昂不易得，且最终产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。

英特威公司申请的专利WO 2008012343，起始原料为泰乐菌素，通过20位还原氨化、水解后23位裸露出羟基、对23位羟基进行活化，最后再氨化制得泰地罗新。该方法的最终产物需要多次重结晶，收率极低。

齐鲁动物保健品有限公司申请的专利CN 102863487，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经过水解、还原氨化、碘代再氨化形成最终产物，该合成路线需要使用大量价格昂贵的碘，导致成本较高。

烟台万润药业有限公司申请的专利CN 103880903，泰乐菌素经过还原氨化、水解，用TEMPO氧化体系把羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。

专利CN 104892704报道，酒石酸泰乐菌素经水解后，用TEMPO氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。

专利CN 105384788报道，泰乐菌素水解后用NaNO₂/乙酸酐氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。

以上利用氧化方法都是选择性氧化反应，不易于将反应过程严格控制在生成醛基的阶段，副反应多，且醛基化合物都不稳定。

专利CN 104558076报道的合成方法是先将泰乐菌素中的醛基还原成羟基后，再水解、碘代、氨化制得泰地罗新，该方法需要将两个羟基进行碘代，增加了碘的用量，从而增加了成本。

专利CN 104497082报道的合成方法是泰乐菌素经过水解、还原氨化、磺酸酯化、碘代与氨化共5步反应制得泰地罗新，反应步骤较多，不利于工业化放大生产。

专利CN 105254693报道的合成方法是泰乐菌素经过还原氨化、水解掉一个糖后，对阿洛糖基上的羟基及碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，再与三甲基碘硅烷进行碘代反应，最后氨化反应制得泰地罗新，该方法反应步骤多，且硅烷化保护不彻底易发生副反应。

发明内容

本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，解决了背景技术中的不足，该制备方法收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。

实现本发明上述目的所采用的技术方案为：