[发明专利]咔哒唑胺关键中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201610980570.0 | 申请日： | 2016-11-08 |
| 公开（公告）号： | CN108069919A | 公开（公告）日： | 2018-05-25 |
| 发明（设计）人： | 李建其;曾煌;张子学;刘育;潘登;邹磊;张怡 | 申请（专利权）人： | 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院 |
| 主分类号： | C07D263/24 | 分类号： | C07D263/24;C07C269/04;C07C271/28;C07C213/02;C07C217/86 |
| 代理公司： | 上海金盛协力知识产权代理有限公司 31242 | 代理人： | 罗大忱 |
| 地址： | 200040 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 式( 2 ) 关键中间体 还原剂 制备 反应时间缩短 六水三氯化铁 原料转化率 反应通式 还原反应 金属元素 氟苯胺 水合肼 苄氧基 溶剂 铂炭 还原 | ||
本发明公开了一种咔哒唑胺关键中间体的制备方法，包括如下步骤：式(2)化合物在含金属元素的化合物或还原剂中的一种或其组合的存在下，在溶剂中还原，得含式(3)化合物的反应液，然后从反应产物中收集所述的式(3)化合物4‑苄氧基‑3‑氟苯胺；本发明用六水三氯化铁和水合肼的组合物取代了昂贵的铂炭，还原反应由48h缩短至约5h，本发明无需昂贵还原剂，反应时间缩短，原料转化率提高。整条路线反应温和，操作简便，成本低，具备工业化生产的潜力。反应通式如下。
技术领域
本发明涉及一种咔哒唑胺关键中间体的制备方法，具体涉及4-苄氧基-3-氟苯胺的制备方法。
背景技术
咔哒唑胺(cadazolid)由瑞士Actelion公司开发，是一种嵌合型抗菌药物，具有噁唑烷酮和氟喹诺酮结构，用于治疗艰难梭菌相关性腹泻，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。
(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)是制备咔哒唑胺的关键中间体，其结构式如下：
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
(1)WO2005/058888公开了一种(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)的制备方法：
具体步骤为：1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(2)经铂炭催化氢化还原、酰化、在正丁基锂作用下关环得式(1)化合物。该路线硝基还原使用昂贵的铂炭催化剂，反应时间长，参考文献操作，48h仍无法反应完全；关环反应温度要求苛刻，需-78℃下反应，设备要求高。
(2)WO2016/079757公开了一种(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)的制备方法：
具体步骤为：式(2)化合物经铂炭催化氢化还原、亲核加成、氨基酰化、缩合关环等反应得到式(1)化合物。该路线使用昂贵的铂炭催化剂，成本高；反应时间长，步骤多，中间体纯化困难，不利于放大生产。
由上述公开的技术可见，(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺，是制备(1)化合物的一个重要中间体，目前的方法中，均存在试剂昂贵、中间体纯度差、设备要求高等缺点，难以进行工业化放大生产。因此，设计一条适合工业化生产的新路线十分必要。
发明内容
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