[发明专利]一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种铜盐催化烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，特别涉及铜盐催化非活性二级、三级烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，属于有机合成领域。

背景技术

二级、三级烷基卤化物的碳(sp³)-碳交叉偶联可获得具有手性结构偶联产物，实现不对称金属催化反应，在合成天然产物、手性药物等复杂分子中有重要意义(Rudolph，A.；Lautens，M.Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，2656)。与芳基、烯基、一级烷基卤化物相比，二级、三级烷基卤化物与金属催化剂氧化加成能垒高，氧化加成生成的烷基金属试剂易发生β-H消除反应，这些原因使金属催化二级、三级烷基卤化物碳(sp³)-碳交叉偶联反应发展缓慢。

在金属催化饱和烷基卤化物碳(sp³)-碳交叉偶联研究中，铜是一种环境友好、价格低廉的金属，使用铜盐做催化剂催化碳(sp³)-碳交叉偶联在规模化的生产中将有重要意义；另一方面，铜盐催化反应使用的配体通常是非膦配体，减少了对环境的污染。

但目前的关于铜催化二级、三级烷基卤化物碳(sp³)-碳交叉偶联的报道，多集中于二级、三级烷基溴化物、碘化物((a)Yang，C.-T.；et.al.J.Am.Chem.Soc.2012，134，11124.(b)Shen，R.；et.al.Chem.Commun.2012，48，9313.)，对于价格低廉、原料易得的二级、三级烷基氯化物鲜有报道(活性二级烷基氯化物：Hatcher，J.M.；et.al.J.Am.Chem.Soc.2010，132，4546)，尤其是非活性二级、三级烷基氯化物，铜催化的碳(sp³)-碳交叉偶联难以实现。

本发明用铜盐做催化剂，苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液为偶联试剂，实现多种非活性二级、三级烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联，该方法产率高，无需添加配体，简便易行。

发明内容

本发明的目的是提供一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法：用铜盐做催化剂，苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液为偶联试剂，实现非活性二级、三级烷基氯化物的碳(sp³)-碳(sp²)交叉偶联。

为达到上述发明目的，本发明提出一种铜催化烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其合成路径如下所示：

本发明提供的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法如下：

向Schlenk反应管中加入铜盐，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次，通氩气状态下，加入所述的烷基氯化物，溶剂，苯基溴化镁，密封反应体系，控制反应体系温度70～90℃，搅拌反应12～18小时后，加入稀盐酸(1mol/L)和石油醚(沸程30～60℃)，萃取分液，分离出的有机相用无水硫酸镁干燥，除去硫酸镁，所得有机相浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱分离，制得所述烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联产物。

其中通式1或通式2中的R₁，R₂，R₃，R₄，R₅选自C₁～C₂₀烷基的一种。

所述步骤中，苯基溴化镁是在2-甲基四氢呋喃作为有机溶剂中制得，其中苯基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的摩尔浓度是1.0～2.9mol/L。

所述步骤中，铜盐是CuI，CuBr，CuCl，CuBr₂或CuCl₂。

所述步骤中，溶剂是甲苯，苯，正己烷，2-甲基四氢呋喃，二异丙基醚。

所述步骤中，烷基氯化物1或2、苯基溴化镁与铜盐的用量摩尔比例为1.0∶2.0～2.4∶0.1～0.2。

具体实施方式

通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并非限制本发明的内容。

实施例1：环己基氯与苯基溴化镁的交叉偶联