[发明专利]吲哚喹嗪-6-羟甲基-葡萄糖醛酸酯、其制备、活性和应用

说明书

本发明提供了(6S)‑3‑乙酰基‑6‑羟甲基‑4,6,7,12‑四氢‑4‑氧化吲哚[2,3‑α]喹嗪‑α‑D‑呋喃葡糖醛酸酯，提供了它的制备方法,公开了它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,公开了它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,公开了它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步公开了它在大鼠颈总动脉‑颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明公开了(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑羟甲基‑葡萄糖醛酸酯在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，简称ATIQ-TPC，涉及它的制备方法,涉及它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,涉及它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,涉及它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步涉及它在大鼠颈总动脉-颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明涉及下式的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-羟甲基-葡萄糖醛酸酯在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一。肿瘤患者并发血栓和炎症，使肿瘤患者的预后不好。此外，肿瘤转移更恶化肿瘤患者的预后。这种状况促使新药研究把目标调整为发明具有抗肿瘤、抗血栓、抗炎和抗肿瘤转移四重活性的化合物。吲哚喹嗪是抗肿瘤活性较好的药效团。发明人曾把LDV、KE、YIGSR、LPNISKP、RGDS等寡肽与(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯偶联。得到的化合物在0.1μmol/kg剂量下具有抗肿瘤及抗肿瘤转移活性。为了提高ATIQC衍生物的抗肿瘤及抗肿瘤转移活性，并增加抗血栓和抗炎作用，发明人经过5年研究。最终发现用葡萄糖醛酸酯化(6S)-3-乙酰基-4-氧代-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪(ATIQ)，得到的化合物在0.01μmol/kg剂量下具有抗肿瘤、抗肿瘤转移、抗血栓和抗炎活性。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，简称ATIQ-TPC。

本发明的第二个内容是提供ATIQ-TPC的制备方法,该方法包括:

1)在甲醇中L-色氨酸在氯化亚砜催化下反应生成L-色氨酸甲酯；

2)在甲醇中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸甲酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；

3)在四氢呋喃(THF)中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯用氢化铝锂(LiAlH₄)还原成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；

4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；

5)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-6-乙酰乙酰氧甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪；