[发明专利]达格列净中间体的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种达格列净关键中间体的晶型A及其晶体制备方法，具体的说，本发明涉及(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的晶型，及其晶型制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)，即2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，具有式(2)所示的结构式：

是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的用于治疗II型糖尿病(钠—葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)。

2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申请，2012年04月，欧洲人用药务委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。

糖尿病是一组内分泌-代谢疾病，以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化，糖尿病已成为一种常见病、多发病，是一种严重危害人类健康的疾病。研究数据表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5亿增加到2.8亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。

人体在正常状态下，调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)为一种已知的葡萄糖转运体。SGLT包括SGLT1和SGLT2,其中SGLT1表达于小肠和肾近曲小管较远端的S3节段中，吸收约10％的糖；SGLT2主要表达于肾近曲小管前SI节段中，90％以上的葡萄糖重吸收由该处的SGLT2负责。因此抑制SGLT，特别是抑制SGLT2可以进而抑制糖的重吸收，从而使糖经尿排出，降低血液中糖的浓度。

如本技术领域人员所知，一般药物的纯化是通过结晶的方式实现的，但达格列净结晶困难，并且结晶的纯化效果不理想，导致获得高纯度达格列净十分困难。作为人体用药，杂质往往会对人体产生不良影响，因此高纯度的药物是药物开发的一个重要目标。

高纯度的达格列净中间体对获得高纯度的达格列净至关重要，一般制备工艺得到的达格列净中间体纯度约90％，采用如此纯度的中间体反应只能得到纯度更低的达格列净。采用柱层析的手段纯化达格列净中间体成本高，效率低，不利于工业化生产；若采用结晶手段纯化，由于自身结构原因，达格列净中间体很难结晶，因此迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定的达格列净中间体，从而使得达格列净纯化变得更加容易简单。

发明内容

本发明为了解决上述技术问题，提供了一种达格列净中间体。

本发明所述达格列净中间体，其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，结构式如式(1)所示：

本发明的另一目的在于提供了一种式(1)化合物的晶型A。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2，13.0±0.2，15.0±0.2，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰。

优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，9.7±0.2°，11.7±0.2°，13.0±0.2°，14.2±0.2°，15.0±0.2°，16.4±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，23.1±0.2°，23.7±0.2°，24.5±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°和32.1±0.2°处具有特征峰。

进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A含有正丙醇约0～15％，优选5％～10％，更优选5％～7.5％。

进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图谱。

进一步优选地，本发明所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图2所示的TGA图谱