[发明专利]芳烷杂环类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

说明书

技术领域

本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一种芳烷杂环类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用。

背景技术

抑郁症是临床常见的精神疾病，严重影响了人类的身体健康及生活质量，全球约有3.5亿人口遭受抑郁症的折磨。预计到2020年，抑郁症将成为第二大影响人类生活质量的疾病。

迄今，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)这5种神经递质相关。

抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)；选择性再摄取抑制剂主要有(1)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(2)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(3)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(4)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(5)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。

由于目前临床使用的多数抗抑郁药物存在副作用较大，起效迟缓，有效性差等不足，致使很多患者在治疗过程中终止用药。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发安全、高效的治疗药物。

为了弥补上述缺陷，同时作用于5-HT再摄取与5-HT受体亚型的策略，被认为是缩短起效时间，提高药效的有效方法。上市药物维拉佐酮具有SSRI/5-HT_1A双靶点作用(J.Med.Chem.2004,47,4684-4692)，其抗抑郁起效加快，副作用降低，但仍存较多的不足，如药效偏低，不能改善患者认知障碍(Chin.J.Clin.Pharmacol.2014,30,862-864；J.Clin.Psychiatry,2011,72,1166–1173)；目前上市的沃替西汀亦为SSRI/5-HT_1A双靶点作用的药物，相对于维拉佐酮，能够改善抑郁症患者的认知功能，其原因与同时还对5-HT_1B，5-HT_1D，5-HT_3A，5-HT₇等亚型具有较强的作用有关(Pharmacology&Therapeutics,2015,145,43-57；J.Med.Chem.2011,54,3206–3221)。但沃替西汀在初始治疗阶段，会增加青少年自杀倾向，同时仍会导致患者性功能障碍(Int.J.Clin.Pract.2014,68,60-82；Chin.J.Clin.Pharmacol.2015,31,143-145)。因此，日益增多的抑郁症患者需要抗抑郁起效快、能改善认知功能、降低性功能障碍及减少自杀倾向，更加安全有效的抗抑郁新药问世，此亦是国内外抗抑郁新药研究的主攻方向。

与抑郁症相关的5-HT受体亚型较多，研究表明5-HT₇受体拮抗剂能产生抗抑郁作用，并且起效时间比氟西汀更快。研究还发现，5-羟色胺再摄取抑制(SSRI)类抗抑郁药西酞普兰联合5-HT₇R拮抗剂SB269970用药，在抗抑郁动物模型中表现出更好的活性。文献还报道，已上市药物沃替西汀能够改善患者认知障碍可能与其对5-HT₇受体的拮抗作用相关。综上研究提示，在SSRI/5-HT_1A双靶点作用的基础上，同时拮抗5-HT₇受体，在理论上具有抗抑郁活性强，起效快，改善认知功能障碍等特点。目前，国内外针对SSRI/5-HT_1A/5-HT₇三靶点作用新型抗抑郁药的研究报道较少，因此，进行此方向的药物研究和开发具有很大的创新性和重要的科学意义。

本发明旨在通过靶向药物分子设计及合成的方法，获得一系列具有SSRI/5-HT_1A/5-HT₇三靶点作用的新型抗抑郁化合物，经过体内外活性和安全性评价实验，得到高效、低毒、起效快的抗抑郁活性结构，以开发理想的抗抑郁新药。

发明内容