[发明专利]一种制备Oclacitinib的新方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，具体为一种Oclacitinib合成方法，为了实现所述方法，本发明提供了一种具有式V结构的化合物，可用来合成Oclacitinib及其马来酸盐。利用该方法制备得到的Oclacitinib maleate操作步骤较短，不需要柱层析，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种Oclacitinib的合成方法。

背景技术

Oclacitinib maleate，商品名APOQUEL，由Zoetis公司首先研制，分别于2013年5月和2013年9月在美国和欧洲获得批准上市，主要用于控制狗类变应性皮炎和过敏性皮炎中出现的瘙痒症状。活性成分Oclacitinib maleate，化学名为N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐，结构式如下：

检索发现，目前Oclacitinib maleate仅存在两种制备方法，由专利WO2010020905公开：

方法1：

方法2：

APOQUEL作为一种新型的詹纳斯激酶抑制剂，具有良好的市场应用前景，本申请在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，亦开发获得了一条不同的Oclacitinib合成路线，缩短了反应步骤，更利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一条新的制备Oclacitinib路线，相比于现有技术中已经存在的路线，具有缩短了反应步骤，更利于工业化生产等优点。本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种新型的Oclacitinib的中间体，即具有式V结构的化合物或其光学异构体：

其中：

代表单键或双键；

R₁为H或不存在；R₃为C(O)或其中Q为H或或者R₁和R₃可结合形成含氧杂环

R₄不存在或选自-OH，H；

R₂为苄基，取代苄基如甲氧基苄基、二苯基苄基，C_1-6烷基如乙基、异丙基、叔丁基。

本发明式V的一方面，具有下述式V-1结构的化合物或其光学异构体：

其中：

代表单键或双键；

R₄不存在或选自-OH，H；

R₂为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。

进一步，化合物(V)或化合物(V-1)可选自具有下式结构的化合物：

其中：R₂为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。

本发明式V的另一方面，具有下述式V-2结构的化合物：

其中：R₂为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。

本发明式V的又一方面，具有下述式V-3或V-4结构的化合物：