[发明专利]Tafamidis葡甲胺盐的晶型E及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及Tafamidis葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

专利CN103781770A中公开了Tafamidis葡甲胺盐的晶型M，晶型M是Tafamidis葡甲胺盐的无水形式(其通过引用的方式并入到本申请中作为参考)，还公开了Tafamidis葡甲胺盐的液晶形式晶型B和无定形形式晶型A，并无其他专利披露Tafamidis葡甲胺盐的其他晶型。

因此，仍有需要开发Tafamidis葡甲胺盐的新的晶型，寻找具有较高纯度、改进的室温下的热力学稳定性或水中的热力学稳定性、和/或在高湿度条件下的质量变化尽可能小等优势的晶型，以适于工业化药物制剂生产及后期药品运用中对于晶体性质或药品性质的严苛要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供具有制备工艺简单更有利的性质的Tafamidis葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

Tafamidis葡甲胺盐

根据本发明的目的，本发明提供Tafamidis葡甲胺盐晶型E(以下称作“晶型E”)。所述晶型E为水合物；非限定性地，在本发明的一个具体实施方案中，每摩尔Tafamidis葡甲胺盐含有约0.75摩尔的水。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。

更进一步的，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为15.4°±0.2°、22.9°±0.2°处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°、15.4°±0.2°、22.9°±0.2°处有特征峰。

在更进一步优选的实施方案中，所述晶型E的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及d值和强度：

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型E的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型E的制备方法，所述制备方法包括在Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入酮类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得，或者在Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入醚类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得，或者在用Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入酯类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得；

其中：

所述酮类溶剂，优选为甲基异丁基酮；

所述醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚；

所述酯类溶剂，优选为乙酸乙酯；

当使用Tafamidis游离酸为原料时，Tafamidis游离酸与葡甲胺的摩尔比为1.0-1.5，优选为1.0；

优选地，所述反应温度或操作温度为15-30℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为12-72小时，更优选为24小时。

本发明的Tafamidis葡甲胺盐晶型M具有以下有益性质：

①结晶度好；

②制备工艺简单，可重复放大；