[发明专利]一类基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统

说明书

技术领域

本发明涉及一类基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统，属于生物医药和纳米医药技术领域。本发明提供一类RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统的组成及制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)统计，癌症患者数量呈逐年递增趋势，每年全世界有近100万人被诊断出癌症，但目前癌症治疗还是一个世界性难题。在癌症的治疗中，化疗是肿瘤特别是中晚期肿瘤的主要的治疗手段，然而，临床上最有效的抗肿瘤药物－细胞毒药物严重缺乏靶向性，在癌症治疗的同时也会损伤健康的器官和组织，易造成局部或全身的毒副作用，另外，许多化疗药物仍存在水溶性差、递送重现性差、体内外不相关、治疗效果欠佳等关键问题。这些原因严重限制了抗肿瘤药物的临床使用。

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADCs)源于德国病理学家Paul Ehrlich构想的“生物导弹”靶向治疗肿瘤的理念，且随连接技术的突破而迅速发展，到目前为止，全球已有30多种ADCs处于临床研究阶段。有专利(美国专利公开号US2013/0108620A1)报道利用抗ErbB受体的抗体偶联美登素DM1，增加肿瘤靶向性、提高疗效同时，也降低了DM1毒副作用。另有报道(中国专利公开号CN1993146A)，抗体-药物偶联物特别是曲妥珠单抗-美登素药物DM1偶联物对HER2阳性乳腺癌有很好的治疗效果。然而，抗体的免疫原性、高分子量、高成本等也是急需解决的问题。

近年来抗肿瘤多肽药物的研发备受关注，有专利(中国专利公开号CN104940949A)报道了一种酸响应的抗肿瘤多肽纳米药物，生物相容性好，毒副作用低。肽是蛋白质-蛋白质相互作用的基础，组成肽链的氨基酸可随意结合，易于设计针对不同靶点的肽，还可以进行拼接和组装作为药物靶向载体，具有免疫原性低、分子量小、细胞通透性好、易于改造等优点。某些肽类对整合素受体具有较好的亲和性或特异性，如含“精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”(RGD)的寡肽序列能被整合素αvβ3受体特异性识别和结合。整合素αvβ3受体是一类非常重要的细胞膜受体，在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上有高表达，对肿瘤细胞信号传导、基因表达、肿瘤形成、生长、分化和转移以及血管生长都起着重要作用。近年来，多肽-药物偶联物(Peptide-drug conjugates,PDCs)的研究开始不断出现，但尚处于临床前研究阶段。

美登素(Maytansine)衍生物DM1、DM3和DM4，是Kupchan等美国植物化学家于1972年首次从 热带非洲的宽齿叶美登木中发现的、具有抗肿瘤活性的大环内酯类天然化合物，是一种微管蛋白抑制剂(破坏微管蛋白)，可与微管蛋白结合破坏细胞内微管网络，通过抑制微管蛋白聚合同时促进其解聚，进而抑制微管的形成，从而阻止细胞周期、抑制细胞分裂而引起细胞凋亡性死亡。研究表明，与传统的化疗药物相比，DM1对癌细胞的杀伤效力是临床常规抗癌药物的100～1000倍，通常平均四到六个分子就可实现对靶细胞的杀伤，由于它的毒副作用大以及对肿瘤细胞特异性不强，已被临床上禁止使用。所以人们一直在探索美登素衍生物更好的临床用药形式。显然，提高靶向递送，降低其毒副作用是非常必要的。有专利报道(美国专利公开号US2013/0029900A1)细胞黏合性肽键偶联美登素DM1后，能显著抑制肿瘤生长，降低毒副作用，提高存活率。

阿霉素(Adriamycin)是上世纪60年代初由米兰Farmitalia Research Laboratories从一种链霉菌中分离出来的蒽环霉素类抗生素，周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素具有广泛的抗肿瘤作用，作为治疗癌症的一线药物常用于肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌等的临床治疗中，疗效好，但静脉注射阿霉素，毒副作用大、骨髓抑制和心脏毒性等不良反应而严重限制了其临床应用。另外长期使用容易产生剂量依赖性，易发生多药耐药。阿霉素本身溶解度很低，形成盐酸盐以后，阿霉素药效学功能大幅度下降，从而给临床应用带来很大困难。通过制备在肿瘤部位转化成原型药的前药系统可较好解决阿霉素药物治疗过程中毒副作用问题。在此领域已有一些研究和报导，有专利(中国专利公开号CN104147613A)报道将PEG衍生物通过肿瘤内蛋白酶敏感多肽连接DOX，延长药物半衰期和降低药物毒性的同时，保证药物在病灶部位快速释药。