[发明专利]一类基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统

权利要求书

1.一类基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，亲水性RGD多肽与难溶性化疗药物通过小分子连接桥臂直接共价连接形成偶联物。

2.一类基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物的纳米前药系统，其特征在于，小分子偶联物进一步自组装成纳米前药系统。

3.根据权利要求1所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，所述的亲水性RGD多肽为含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸序列的多肽，选自结构中含有游离氨基的环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-赖氨酸)[c(RGDfK)]、环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-酪氨酸-赖氨酸)[c(RGDyK)]中的一种或两种；选择结构中含有游离巯基的环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-半胱氨酸)[c(RGDfC)]、环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-酪氨酸-半胱氨酸)[c(RGDyC)]、环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-赖氨酸-COCH₂SH)[c(RGDfK-COCH₂SH)]、环(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-赖氨酸-COCH₂CH₂SH)[c(RGDfK-COCH₂CH₂SH)]中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，所述的小分子连接桥臂，分子量为200～800道尔顿，选自两末端分别为马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺活化酯封端的连接臂、二硫吡啶基和羧酸封端的连接臂；二硫吡啶基和琥珀酰亚胺活化酯封端的连接臂、马来酰亚胺基和对硝基氯甲酸苯酯封端的缬氨酸-瓜氨酸类的连接臂中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，所述的难溶性药物为大环内酯类、蒽环类抗肿瘤药物。

6.根据权利要求4所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，所述的大环内酯类抗肿瘤药物选择美登素及其衍生物，蒽环类抗肿瘤药物选择阿霉素及其衍生物。

7.根据权利要求1或4所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物，其特征在于，所述的RGD多肽-美登素类药物的小分子偶联物结构式如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ或式Ⅵ所示：

其中，Cm：C代表碳原子；m代表两末端分别为马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺活化酯封端的小分子连接桥臂。c(RnK)：c代表括弧中为环肽；R代表精氨酰肽段；n代表甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸(-GD-d-f-)、甘氨酰-天冬氨酸-d-酪氨酸(-GD-d-y-)等连接肽，连接肽的个数为1；K代表赖氨酸肽段。

而所述的RGD多肽-阿霉素类药物的小分子偶联物结构式如式Ⅶ、式Ⅷ或式Ⅸ所示：

其中，Cx：C代表碳原子；x代表两末端分别为马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺活化酯封端、二硫吡啶基和琥珀酰亚胺活化酯封端、二硫吡啶基和羧酸封端、马来酰亚胺基和对硝基氯甲酸苯酯封端的缬氨酸-瓜氨酸类的小分子连接桥臂。c(RyC)：c代表括弧中为环肽；R代表精氨酰肽段；y代表甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸、甘氨酰-天冬氨酸-d-酪氨酸、脯氨酸-谷氨酰胺-d-苯丙氨酸、脯氨酸-谷氨酰胺-d-酪氨酸、甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-COCH₂SH、甘氨酰-天冬氨酸-d-苯丙氨酸-COCH₂CH₂SH连接肽，连接肽的个数为1；C代表半胱氨酸肽段。

8.根据权利要求2所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物的纳米前药系统，其特征在于，所述的纳米前药系统具有以难溶性药物为疏水内核，以RGD多肽为亲水外壳的核-壳型结构，且粒径大小为80nm～380nm。

9.根据权利要求2所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物的纳米前药系统，其特征在于，所述的纳米前药系统不需要高分子材料作为载体。

10.根据权利要求2所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物的纳米前药系统的制备方法，其特征在于，所述的纳米前药系统是经反溶剂沉淀法自组装而成。

11.根据权利要求1和2所述的基于RGD多肽-化疗药物的小分子偶联物及其纳米前药系统，其特征在于，所述的纳米前药系统用于制备抗肿瘤药。