[发明专利]一种左旋奥拉西坦注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦注射液的制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下式所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545 A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101 A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

但是，现有的左旋奥拉西坦注射液在灌装过程中容易出现泡沫，采用安瓿瓶灌装，药液将粘连到瓶口，在安瓿瓶熔封过程中造成药液碳化使产品可见异物不合格，降低产品收率，同时也增加了患者用药的未知安全性；采用西林瓶灌装，溶液粘连到瓶口，容易发生跳塞的情况，同样降低了产品收率。另外，现有的左旋奥拉西坦注射液还存在产品澄清度较差、储存过程中易结晶、产品杂质较多等问题，同样影响产品的质量和收率。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种左旋奥拉西坦注射液的制备方法，制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度好、稳定性好，药液不起泡，没有药液粘连问题，提高产品收率。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种左旋奥拉西坦注射液的制备方法，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦180～220mg，依地酸二钠0.01～0.1mg，羟苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg；

所述注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)称取处方量的左旋奥拉西坦、依地酸二钠、羟苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，搅拌溶解，得浓配液；

(2)取步骤(1)得到的浓配液，加入0.1～0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0；

(3)向步骤(2)得到的溶液中加入2～6g/L的壳聚糖，搅拌混匀，静置30～50min后过滤；

(4)向步骤(3)得到的溶液中加入1～3g/L的活性炭，吸附脱色后过滤；

(5)将步骤(4)得到的溶液用注射用水定容。

进一步，每mL注射液中含有以下原辅料：左旋奥拉西坦200mg，依地酸二钠0.05mg，羟苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg。

进一步，所述注射液的制备方法还包括以下步骤：

(6)将步骤(5)定容后的溶液检验合格后上流水线进行灌装，灌装时缓冲储液罐的位置水平高度比与药液喷嘴的位置水平高度高10cm～15cm；

(7)将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌。

进一步，所述步骤(1)的浓配过程需通氮处理，氮气流量为0.03～0.08L/min；所述步骤(6)的灌装过程中缓冲储液罐需充氮处理，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内注射用水中的含氧量不超过0.01％。

本发明的有益效果在于：

本发明利用羟苯甲酯的消泡作用和依地酸二钠、葡甲胺的助溶稳定作用，制备的左旋奥 拉西坦注射液不起泡，没有药液粘连问题，产品收率高，并且配合配液过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合一定量的壳聚糖处理，显著提高了注射液的澄清度，制备的左旋奥拉西坦注射液澄清度低于0.5号标准浊度液，产品稳定性好，有效期长，产品杂质少，各项指标符合生产要求。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1