[发明专利]药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言，本发明涉及一种药物组合物及其用途。

背景技术

脂肪肝(Fatty Liver)是常见的弥漫性肝病之一，是由多种原因引起的肝脏脂肪代谢紊乱的一种代谢性疾病，主要是肝细胞摄取的脂肪增加而氧化减少所致的肝细胞内蓄积脂肪过多的病理状态。脂肪肝的病因比较复杂，常见如酗酒、肥胖、糖尿病、脂质代谢异常等，特别是与高脂血症有密切关系。脂肪肝的发病机制至今尚未完全明确。一般认为肝细胞合成甘油三酯及分泌低密度脂蛋白之间的不平衡是形成脂肪肝的主要原因。根据形成脂肪肝病因的不同，通常分为酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)。NAFLD是指过多的脂肪以甘油三酯(脂肪变性)的形式在肝脏中堆积，其发病机制与胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)和代谢综合征(metabolism syndrome，MS)有关。NAFLD的疾病谱从单纯的肝脏脂肪变性(Non alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(Non alcoholic steatohepatitis，NASH)，以致发展为肝纤维化及肝硬化甚至肝细胞癌。NAFLD不仅是欧美发达国家的第一大肝病，据估计发达国家有20％～30％人口有非酒精性脂肪肝，预计到2030年该数值将攀升至50％，但目前却仍无获批上市的药物；其在全球范围内也正迅猛增加，在我国同样如此，已成为富裕地区第一大慢性肝病，由脂肪肝引发的肝病发病势头也越来越猛。在体检人群中，40至49岁的男性脂肪肝发病率最高，达28％。更令人担心的是，查出脂肪肝之后，到医院进一步检查的人寥寥无几。我国脂肪肝的发病率占平均人口的10％，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，其肝纤维化的发生率高达25％，且约1.5％～8.0％的患者可发展成为肝硬化甚至肝癌。NAFLD若进展为NASH，发生肝硬化，肝衰竭和肝细胞癌的危险将大大增加，据报道NAFLD目前已经影响到了20％～40％的成人人群，其中约30％NAFLD进展为NASH，而NASH患者肝硬化发病率15％～25％，最终死于肝病的约30％～40％。因此脂肪性肝病已成为当代肝病领域的新挑战。

目前治疗NAFLD的主要药物包括胰岛素增敏剂(双胍类药物如二甲双胍、噻唑烷二酮类化合物如罗格列酮和匹格列酮)、降脂药物(他汀类、贝特类)、利胆药物(熊去氧胆酸)、护肝类药物(维生素E、水飞蓟素、乙酰半胱氨酸)以及中药(何首乌、丹参、泽泻、 川芎、决明子、山楂等)。种类繁多，作用机制单一，疗效差异不大，整体效果不佳，且伴随副作用、患者耐受性差，仍有待改进。NAFLD目前没公认有效的治疗方法，许多新药仍在临床试用中。尽管胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药物已被证实在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效，但无法阻断NASH所致的纤维化进展。

因此，目前用于治疗脂肪肝病的药物还有待进一步研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种有效治疗或预防非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎的药物组合物。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明具体实施例的药物组合物包括：第一组分和第二组分。其中第一组分为选自法尼醇X受体激动剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少之一；第二组分为选自NPC1L1受体抑制剂及其前体、活性代谢产物、立体异构体、药学上可接受的盐、酯类和溶剂合物中的至少一种。

因此，本发明所述药物组合物具有降低总胆固醇和/或甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、和/或谷丙转氨酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平、肝系数的功效，进而在预防和/或治疗NAFLD、糖尿病或心血管疾病，以及预防和/或治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等方面具有显著效果。尤其对预防/治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎效果优异。

根据本发明的具体实施例，所述法尼醇X受体激动剂为选自胆酸(CA)、石胆酸(LCA)、奥贝胆酸(OCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、脱氧胆酸(DCA)、GW4064、WAY-362450、PX-102和PX20350中的至少一种。