[发明专利]多取代芴衍生物的氟化方法

说明书

技术领域：

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种氟化方法，可将芴酮衍生物方便地转化为2-溴-7-碘-9，9-二氟-9H-芴(1)或2，7-二溴-9，9-二氟-9H-芴(3)等氟化芴衍生物。化合物(1)和(3)是一些生物活性化合物，例如雷迪帕维的合成中间体。

技术背景：

文献报道了从芴或芴酮衍生物经氟化反应合成化合物1和3。

一些文献(Scott，R.W.；Vitale，J.P.；Matthews，K.S.；Teresk，M.G.；Formella，A.；Evans，J.W.WO2013184702A1；Link，J.O.；Taylor，J.G.；Xu，L.；Mitchell，M.；Guo，H.；Liu，H.；Kato，D.；Kirschberg，T.；Sun，J.；Squires，N.；Parrish，J.；Keller，T.；Yang，Z.-Y.；Yang，C.；Matles，M.；Wang，Y.；Wang，K.；Cheng，G.；Tian，Y.；Mogalian，E.；Mondou，E.；Cornpropst，M.；Perry，J.；Desai，M.C.，JournalofMedicinalChemistry2013，57，2033-2046.)报道了化合物1及1的主要中间体的合成路线。根据文献报道，化合物1及其主要中间体通常由化合物2直接氟化获得(式1)：

上述反应条件较为苛刻，首先使用KHMDS或LiHMDS等高活性的强碱将化合物2脱质子，操作要求较高；氟化反应需低温进行，且必须使用价格昂贵的NFSI作为氟化剂型。HMDS盐和NFSI的分子量均较大，后处理时产生大量废试剂，更导致该步反应的原子经济性较差。

另外一些文献报道了合成中间体3的氟化方法：中间体3可由化合物5(由化合物4氧化而得)出发，采用与化合物1不同的氟化方法制得(式2)。第一种方法(Baskaran，S.；Grimes，R.M.；Kazmierski，W.M.；Leivers，M.R.WO2013022810A1；Delaney，W.E.；Link，J.O.；Mo，H.；Oldach，D.W.；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Yang，C.Y.；Zhong，W.WO2012087596A1；Delaney，W.E.I.V.；Lee，W.A.；Oldach，D.W.；Rousseau，F.WO2011156757A1；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Link，J.O.；Oldach，D.W.；Delaney，W.E.I.V.WO2013040492A2)利用BAST对化合物5进行直接氟化，其成本较高，收率较低，且大量使用BAST试剂仍有一定的安全风险；第二种方法(Vandyck，K.；Verschueren，W.G.；Raboisson，P.J.-M.B.WO2013098313A1)利用乙二硫醇将化合物5转化为硫代缩酮6后，再利用氧化剂(NIS)以及氟化试剂(HF-Py络合物)在超低温下进行氧化氟化反应，获得化合物3；该方法采用的NIS价格昂贵，且需要超低温反应条件，生产成本仍然较高。

发明内容：

本发明的主要目的在于提供一种新的氟化方法，可用于化合物1和3的合成。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

将化合物2氧化为芴酮(8)，或将化合物7碘化为芴酮(8)，再将芴酮(8)保护为缩酮(9)。新的氟化方法以缩酮(9)为原料，用适合的氧化剂和氟化剂的组合，得到氟代芴衍生物1。采用同样方法，可将已知的缩酮(6)氧化氟化为产物(3)(式3)。

1)化合物2到化合物8的转化：将化合物2悬浮于醋酸和醋酐的混合液中，于-30摄氏度到50摄氏度下用重铬酸钾、重铬酸钠或三氧化铬氧化为芴酮(8)。当采用三氧化铬为氧化剂，常温反应16h时，该步收率可达85％。

2)化合物7到化合物8的转化：将化合物2溶于水，醋酸和浓硫酸的混合液中，加入碘元素，并以高锰酸钾、高碘酸钠、高碘酸、碘酸钠、碘酸钾或氯化碘为氧化剂，在20摄氏度到100摄氏度范围内进行碘化反应，获得芴酮(8)。当采用碘元素和高碘酸的组合，于80摄氏度反应16h后，可获得90％收率的化合物8。