[发明专利]咖啡酰苯乙醇苷类化合物及其制备方法与其在抗乙型病毒性肝炎药物中的应用

说明书

本发明提供结构式I‑V的咖啡酰苯乙醇苷类化合物：1'‑O‑β‑D‑(3,4‑二羟基苯乙基)‑4'‑O‑咖啡酰基‑β‑D‑芹糖‑(1→6')‑葡萄糖苷(I)、1'‑O‑β‑D‑(3,4‑二羟基苯乙基)‑3'‑O‑咖啡酰基‑β‑D‑芹糖‑(1→6')‑葡萄糖苷(II)、desrhamnosylverbascoside(III)、plantainoside A(IV)、式acteoside(V)，以及它们的制备方法；及化合物I‑V和用于治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物在制备治疗或预防人类疾病或病症的药物中的应用。经试验结果表明，化合物I‑V在体外对HBsAg和HBeAg的分泌都具有较显著的抑制作用，而且在试验范围内对细胞没有毒害作用。其中化合物III和IV在第9天对HBsAg和HBeAg抑制率都达90.0％以上，且明显强于对照组的比拉米夫定(3TC)。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及咖啡酰苯乙醇苷类化合物及其制备方法与其在抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。

背景技术

目前，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染已经严重威胁着人类的健康。据统计，全球每年约有20多亿人感染HBV。感染HBV后，通常表现为无力、食欲不振、腹胀、腹泻和恶心呕吐，甚至发热和黄疸。但部分患者起病症状并不明显，只有在检查其血清HBV的表面抗原（HBsAg）、e 抗原（HBeAg）和脱氧核糖核酸（HBV- DNA）为阳性时才发现肝功能异常，所以很多病例由于治疗不及时而转为慢性，甚至其中一部分患者还转化为肝硬化和肝癌。如今，由于HBV而导致的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是一种严重的传染性疾病。有统计显示，全世界因感染HBV而导致约2.4亿人为CHB患者，而每年死于CHB的人数大概有60万。与世界上其他国家相比，我国是HBV感染的高发区，HBV感染率居全球第1位，目前有乙型肝炎病毒感染者达1.2亿以上，每年由于HBV感染而导致肝癌的死亡人数约有12万。因此，由于HBV引发的疾病已经成为全球性的问题，正严重威胁着人类的健康。当前在中国，CHB更是存在最广泛、危害最严重的一种疾病，所以目前我国对HBV感染的防治形势严峻。

目前，治疗慢性乙型肝炎有抗病毒法、免疫调节法、抗肝纤维化和改善肝功能等方法。保肝降酶药物曾在干扰素（INF）出现之前，一直是治疗CHB的主要药物。随着干扰素问世后，CHB得到了很好的治疗，但经长期的临床应用发现干扰素也有不少不良反应，诸如白血球和血小板下降、流感样综合症状和儿童长期应用会影响生长发育等。随后随着拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等核苷类药物的出现，CHB抗病毒治疗进入到了核苷类似物的新时代。这类药物主要是通过药物干预病毒复制过程或者针对宿主抗病毒的不同环节，抵抗和抑制病毒，保护机体，诱导疾病缓解，阻止肝硬化和肝癌细胞出现等。通过抗病毒治疗HBV感染是当前最主要和最有效的方法。核苷类似物相对于其它药物来说价格低、副作用小、服用方便、抑制病毒快，但随着临床应用的日趋普遍，这些药物的效果依然不理想，有长期服用的需要，并有不良反应，如过敏反应，停药反跳及肝功能衰竭，甲沟炎，脂肪代谢紊乱，引起血友病出血等。当然，乙肝疫苗虽然如今也已经广泛使用，在一定程度上也能够预防HBV的感染，但由于延误治疗以及HBV可以通过母婴、性接触、输血和共用针头等等多途径传播，所以HBV仍然严重影响人类的健康。因此，在慢性乙型病毒性肝炎预防和治疗中，寻找和开发出新的高效无毒的治疗药物依然迫切。