[发明专利]一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种1H‑咪唑‑4‑甲酸的合成方法，属于化学合成领域，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过优化后的烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得目标化合物，提高1H‑咪唑‑4‑甲酸的得率，添加三氯化锑为催化剂，催化氧化脱硫反应，提高1H‑咪唑‑4‑甲酸的收率，减少能耗，提高经济效益。

技术领域：

本发明涉及一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术：

1H-咪唑-4-甲酸不仅是合成具有广泛的药理活性的咪唑类药物的重要中间体，而且1H-咪唑-4-甲酸本身就具有显著的生物活性可以用于合成咪唑类功能化的聚丙烯亚胺树枝状结构的化合物，因而具有重要的化工应用价值。但是，目前关于咪唑-4-甲酸的工业化制备文献报道不多，文献大都采用硫氰酸钾关环得到关键中间体取代的2-巯基-咪唑羧酸酯，然后脱巯基从而得到所需的咪唑羧酸酯。关环反应相对简单。

由于取代的2-巯基-咪唑含有硫元素，使用催化氢化还原法脱巯基时容易发生催化剂中毒，要使反应完成需要大量的催化剂，增加了反应成本。因此对于脱巯基反应的研究大都集中在氧化脱巯基上。文献报道氧化脱硫采用的氧化剂包括:浓硝酸、二甲基二氧杂环丙烷、三氯化铁、间氯过氧苯甲酸以及过氧化苯甲酰等。但这些氧化剂不但氧化能力太强，副反应多，还普遍存在着安全性差、操作繁琐，环境污染严重、成本高等问题。而过氧化氢作为环境友好型氧化剂，环保无污染，符合绿色化学的方向，且利于控制，但由于过氧化氢氧化能力弱，需要与合适的催化剂合用以适当增强氧化能力。

武汉理工大学化学工程学院岳智洲等人在杂质《化学试剂》的第37卷第4期，365至367页公布了一篇名为《钨酸钠催化制备1H-咪唑-4-甲酸》的文献，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，经烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解制得目标化合物。重点研究讨论了脱硫反应的影响因素，包括催化剂、温度、反应时间对氧化脱巯基反应的影响，得到最适反应条件：以V(乙醇)∶V(水)＝1∶1体系为溶剂，2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、30％H₂O₂、Na₂WO₄物质的量比为1∶3∶0.001，于0-5℃反应1.5h。是本发明的最接近现有技术，但是该技术收率为83％，并且反应能耗高，经济效益不够理想。

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

通过优化反应参数并且采用新的催化剂催化反应，降低反应能耗，提高1H-咪唑-4-甲酸的生产得率，提高生产经济效益。

本发明提供如下技术方案：

一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，通过烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解反应制得1H-咪唑-4-甲酸，其中第一步：制备2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：

将50mL悬浮有乙醇钠的甲苯中滴加10.5-11mL甲酸乙酯；

滴加完毕后，维持温度小于0℃，接着于20分钟内滴加含有15g乙酰甘氨酸乙酯甲苯溶液的10-12mL；

冰水萃取甲苯溶液后合并水层，加入8g硫氰酸钾，搅拌至溶解；

抽滤后得到2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；

第二步：制备1H-咪唑-4-甲酸乙酯：

将30mL的50％体积分数的乙醇水溶液中加入2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯4-4.5g，三氯化锑做催化剂0.0015-0.0020g，搅拌均匀；

冰浴冷至0℃后，缓慢滴加8.5-9mL质量浓度为30％的H₂O₂溶液；

滴加完毕后，自然升至室温，然后加热至40-45℃反应至终点；