[发明专利]双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。

背景技术

双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲(Ⅰ)为乙酰水杨酸衍生物。本品为乙酰水杨酸钙与尿素络合的盐，在水中水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛和抗炎作用，其疗效同阿司匹林，副作用低，水溶性好。用于头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛；是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典；是国家三类新兽药，农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药，水溶性好。现有制备工艺是以乙酰水杨酸为起始原料。乙二醇单甲醚做溶剂，将乙酰水杨酸、硝酸钙和尿素溶解,在乙醇氨溶液的作用下反应制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲(Ⅰ)。在该路线中，由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去。另外反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水杨酸、尿素和硝酸钙加热到30-40℃溶解，降温到0-5℃，通入甲醇或乙醇的氨溶液至中性，升温至40-45℃结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂避免了上述路线中使用乙二醇单甲醚作溶剂的缺点，但是，在反应混合液中通入甲醇或乙醇的氨溶液过程中，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，即使反应体系从10℃以下升温至40-45℃结晶离心，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中的残留也难彻底除去，同样影响产品纯度和质量，并且在制备甲醇或乙醇的氨溶液过程中使用液氨也存在安全隐患。CN 102382013A公开的方法，是将乙酰水杨酸和尿素在水中溶解，将溶液冷却到5-10℃，分三次将碳酸钙投入到溶液中反应1小时，过滤，滤液加入甲醇析晶，过滤，滤饼再用甲醇浸泡洗涤5小时，过滤、干燥得产品。该方法虽然避免了上述两种制备方法的缺点，但是该方法在制备乙酰水杨酸和尿素的水溶液过程中，由于乙酰水杨酸在水中不稳定，易水解产生副产物水杨酸。碳酸钙的加入是后加入，并且需分次加入，乙酰水杨酸在水中的时间也增长，因而水解副产物水杨酸不断增加，过滤产物需用甲醇长时间浸泡洗涤，所得产物中副产物水杨酸指标偏高，影响产物质量和收率。另外，产物的结晶过程需要用大量的甲醇加入的滤液中才能析出结晶，过滤后，产生大量的甲醇混合母液，回收困难，生产成本高，不适合工业化生产。由于乙酰水杨酸该化合物在水中溶解度偏小，溶解速度相对较慢，并且在水中易分解产生副产物水杨酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，工艺稳定、反应条件易于控制、操作简单、收率高、产品质量好。

本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，步骤如下：

(1)在碳酸钙的水悬浮液中，搅拌下加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)；

(2)不经分离再加入尿素络合反应，反应混合液经压滤、减压浓缩得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)粗品；

(3)双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)粗品加入有机溶剂打浆结晶后，离心得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)湿精品，再在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)精品。

步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、碳酸钙与尿素的当量比为1:1.1-2.0：1.1-1.2。

步骤(1)中所述的碳酸钙的粒度标准是微粉级，本工序回收碳酸钙可以套用。

步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)与水的质量比为1：3-4。

步骤(1)中所述的加入时间为10-15分钟，反应温度为20±3℃，反应时间为15-20分钟。

步骤(2)中所述的络合反应时间为5-10分钟；络合反应结束后，将反应液压滤，滤液进行减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物(Ⅰ)粗品。

步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，化合物(Ⅰ)粗品与有机溶剂的质量比为1：6-7。

步骤(3)中所述的打浆温度为40-50℃，打浆时间为1-2小时；结晶温度为8±2℃，结晶时间为1-2小时。

步骤(3)中所述的氮气和真空交替置换频率为1-2小时进行一次，交换次数为3-4次。