[发明专利]一种类肽抑制剂、其制备方法及应用

说明书

一种类肽抑制剂、其制备方法及应用。本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种类肽，尤其涉及一种抑制Aβ1‑42多肽聚集的类肽抑制剂，所述类肽抑制剂包括Npip、Nmba、Nlys和Nleu亚单位。本发明的类肽抑制剂API 1是一种高水溶性、低细胞毒性和与β‑淀粉样多肽高结合性的抑制剂，为研究阿尔茨海默症疾病的治疗药物提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种类肽，尤其涉及一种抑制Aβ1-42多肽聚集的类肽抑制剂。

背景技术

淀粉样蛋白疾病是由淀粉样蛋白聚集引起的二十多种疾病的总称，它包括阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆)(Alzheimer’ disease,AD)、帕金森病(Parkinson’ disease,PD)、舞蹈病(Huntington’s disease，HD)等。不同淀粉样蛋白疾病发生病变的部位有所不同，主要涉及神经系统、心脏、肝脏、肾脏等。某些蛋白质单体本身无毒性或毒性很小，但它们可聚集成具有毒性作用的寡聚物(oligomer)或纤维状物(fibril)而引起一系列疾病，如β-amyloid(Aβ)可引起AD，α-synuclein可引起PD，朊病毒蛋白(Prion protein PrP)可引起包括疯牛病在内的人和动物的至少十余种脑病，含有多聚谷氨酰胺(PolyQ)的多肽可引起包括HD在内的至少9种遗传性神经退行性疾病，胰岛淀粉样多肽(islet amyloidpolypeptide，IAPP,amylin)可引起II型糖尿病及长时间透析导致的溶菌酶(lysozyme)聚集沉积所引起的疾病等。其中，对人类健康危害最大的为AD、PD及II型糖尿病。医学统计表明，我国和欧美国家中65岁以上老年人中5～6％患有AD，并且发病率逐年上升。该病已被列为导致死亡的第四大疾病，仅次于心脏病、癌症和中风。另有约1％的65岁以上老年人患有PD。而患有II型糖尿病的人数可达总人口的5％以上。这些疾病对人类的健康造成了很大危害，其发病的根本原因(或部分原因)在于某些蛋白质自身的聚集。

研究表明，不同蛋白质的聚集最先始于错误折叠或变性的蛋白质单体，单体多肽链间氢键的形成导致了蛋白分子的聚合。首先形成由电子或原子力显微镜 可观察到的大小约为3-10nm的可溶性球形寡聚物，某些寡聚物进一步可聚集成弯曲柔韧的丝状物(protofibril)，进而形成直径为6-10nm的表面光滑或呈螺旋状的纤维。非同源性的蛋白质最终可形成具有相似结构的蛋白聚合物。过去人们一直认为淀粉样蛋白疾病的发生是由蛋白质聚集成的不溶性的纤维状物引起的。近年来大量的研究表明，引起致病的关键因素是体积较小的水溶性的寡聚物。由蛋白寡聚物引起的退行性疾病存在着相似的机理，即细胞膜损伤、氧化应激、线粒体功能失调、信号传递异常、细胞死亡等。寡聚物形成的机理及怎样才能有效地抑制其细胞毒性等都是人们亟待探讨和解决的问题。

类肽(peptoid)是以N-取代甘氨酸为单元，与多肽结构相似的非天然折叠体。它可以折叠成高生物活性和高特异性的功能单元，且其组成单元比多肽更丰富，并能够耐受蛋白酶；因此，类肽化合物具有良好的生物活性和药理性质，它能够有效地抑制活体实验中的恶化情况并且具有良好的细胞膜穿透性。类肽分子较好的药理性能被越来越多研究人员所关注，目前已有报道其可被应用于阿尔茨海默症疾病的诊断与治疗。

阿尔茨海默症是一种由淀粉样多肽的错误折叠和异常聚积造成的以进行性记忆力减退和认知功能障碍为发病症状的老年期高发病率的神经系统变性疾病。根据中国阿尔茨海默病协会2011年公布的调查结果显示，全球约有3650万人患有阿尔茨海默症，他们的平均生存期只有5.9年。我国的老龄化社会现象越来越严重且作为全球人口第一大国，65岁以上的老人患阿尔茨海默症病率为6.6％，而在85岁以上的老人中发病率高达30％以上。阿尔茨海默症给社会和家庭带来了严重的负担，成为了我们必须要面对的重大社会问题。在众多AD的致病机理假说中，人民所信服的AD的发病机制——淀粉样蛋白级联假说，被越来越多的研究所证实。淀粉样蛋白级联假说认为脑内淀粉样蛋白前体(amyloid proteinprecursor,APP)的异常代谢使得Aβ的产量增多、降解减少，引起Aβ的大量聚集，形成寡聚体、原纤维和纤维等聚集体，进而形成淀粉样斑块，产生神经细胞毒素。