[发明专利]具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用

说明书

具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用，本发明创造首次将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力；这一系列原始创新性研究，有望获得对多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径；此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及新型糖基化修饰的四价铂化合物及其制备方法和其在抗癌、抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，现在已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主导的二价铂类癌症临床用药。目前，二价铂类抗癌药物已经成为临床癌症治疗不可或缺的化疗药物。然而，二价铂化合物具有稳定性差、生物利用度低、不能口服、毒副作用强(如肾毒性、耳毒性、神经毒性等)、水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等共性的缺陷，这严重影响着其临床疗效以及应用。因此，发展新型铂类抗肿瘤药物，改善原有药物固有缺陷，以使铂类药物更好的服务于癌症临床治疗已经成为医药及化学工作者们面临的重大议题。

近年来，四价铂类抗癌药物以其毒性小、生物利用度高、可口服等特点引起了药学领域的广泛关注。尽管已有大量的工作对四价铂进行修饰，但迄今为止鲜有对四价铂化合物进行糖基化修饰的工作报道。众所周知，糖类化合物广泛存在与生物体内，是为生物体提供能量的主要物质，同时对生命体的生命活动调节发挥着重要作用。

癌细胞表面存在大量的糖功能受体，利于癌细胞对能量的摄入。对四价铂化合物进行选择性糖基化修饰具有以下优势：1、提高分子稳定性，延长药物半衰期，降低给药浓度；2、改善分子的理化性质，利于目标分子透过细胞膜，提高药物利用度；3、利于与癌细胞膜表面高表达的糖基受体结合，从而一定程度上提高药物分子的靶向性，及其向细胞内的疏导。

发明内容

有鉴于此，本发明创造首次将糖基基团引入四价铂母核，设计合成了一系列新型糖基化修饰四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力。这一系列原始创新性研究，有望获得对多种对肿瘤有效的先导分子，为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的修饰开辟新的途径。此类源头上创新药物研究，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，具有以下结构

其中，两基团L₁，L₂分别为下述5种官能团中的一种，且两基团L₁，L₂相同或者不同，

式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、

R³为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；

R⁴为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；

R⁵为氢、乙酰氧基；

R⁶为氢、羟基。

优选的，上述具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物包含以下8种不同结构的糖基化四价铂类化合物：