[发明专利]具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物、制备方法及应用有效
| 申请号： | 201610049513.0 | 申请日： | 2016-01-25 |
| 公开（公告）号： | CN105622673B | 公开（公告）日： | 2018-11-06 |
| 发明（设计）人： | 王欣;王鹏;王庆鹏 | 申请（专利权）人： | 南开大学 |
| 主分类号： | C07F15/00 | 分类号： | C07F15/00;C07H13/06;C07H15/04;C07H7/033;C07H1/00;A61K31/555;A61K31/7042;A61P35/00 |
| 代理公司： | 天津滨海科纬知识产权代理有限公司 12211 | 代理人： | 李纳 |
| 地址： | 300071*** | 国省代码： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 具有 抗癌 活性 糖基化四价铂类 化合物 制备 方法 应用 | ||
1.具有抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，其特征在于，具有以下结构
其中，两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种，且不包含两基团相同且均为B结构的情况
式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、
R3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；
R4为亚甲基、乙撑基、丙撑基、丁撑基、戊撑基、己撑基、庚撑基、辛撑基、壬撑基、癸撑基、十一烷撑基、十二烷撑基、十三烷撑基、十四烷撑基、十五烷撑基、十六烷撑基；
R5为氢、乙酰氧基；
R6为氢、羟基。
2.根据权利要求1所述的具抗癌活性的糖基化四价铂类化合物，其特征在于，包含以下8种不同结构的糖基化四价铂类化合物：
3.根据权利要求2所述的具抗癌活性的糖基化四价铂类化合物的制备方法，其特征在于，(1)通式为1的糖基化四价铂化合物的反应式如下：
其制备方法为：通式为9的二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，可制备通式为10的四价铂类化合物；其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为1的二全乙酰糖醛酸修饰四价铂化合物，其中化合物10和11的投料摩尔比为1:(2.2～3)；
(2)通式2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物的反应式如下：
其制备方法为：二羟基四价铂类化合物10与酸酐在二甲基亚砜溶剂中室温反应2～7天，待反应完全后停止反应，减压蒸除溶剂，向反应体系加入丙酮析晶，过滤，制得通式为12的单侧修饰四价铂类化合物，其与通式为11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶液中，室温条件下搅拌反应12～36小时，即可制备通式为2的不对称全乙酰糖基化修饰四价铂类化合物，其中化合物10与酸酐的投料摩尔比为1:(1.05～1.1)，化合物12与酰氯11的投料摩尔比为(1:1.2～1.5)；
(3)通式3的双裸糖修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：化合物10与通式为13的苄基保护糖醛酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为14的苄基保护双糖基化修饰四价铂类化合物；将化合物14溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l的三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为3的化合物，其中化合物10和13的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物14与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(4)通式为4的裸糖不对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为13的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为15的化合物，将化合物15溶于无水二氯甲烷，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，搅拌反应2～12小时，即可制得通式为4的化合物，其中化合物12和13的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物15与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16；
(5)通式为5的裸糖对称修饰四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为10的化合物与通式为16的酰氯在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为5的桥连全乙酰糖基化四价铂类化合物，其中，化合物10和16的投料摩尔比为1:2.2～3；
(6)通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为16的化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为6的桥连全乙酰糖基化不对称四价铂类化合物，其中，化合物12和16的投料摩尔比为1:1.2～1.5；
(7)通式为7的桥连裸糖糖基化四价铂类化合物，反应式如下：
其中，R7为氢、苄氧基；
其制备方法为：通式为10的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中室温反应12～36小时，即可制备通式为18的苄基保护四价铂化合物,将化合物18溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为7的化合物，其中，化合物10和17的投料摩尔比为1:2.2～3，中间体化合物18与三氯化硼的投料摩尔比为1:16～32；
(8)通式为8的桥连裸糖糖基化修饰不对称四价铂类化合物，反应式如下：
其中，R7为氢、苄氧基；
其制备方法为：通式为12的四价铂化合物与通式为17的酰氯化合物在丙酮溶剂中，室温反应12～36小时，即可制备通式为19的苄基保护四价铂化合物，将化合物19溶于无水二氯甲烷中，于-78℃搅拌20～30分钟，滴加浓度为1mol/l三氯化硼溶液，继续搅拌反应2～12小时，即可制得通式为8的化合物，其中，化合物12和17的投料摩尔比为1:1.2～1.5，中间体化合物19与三氯化硼的投料摩尔比为1:8～16。
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