[发明专利]阳离子活性剂透皮输运组合物

说明书

本申请为“阳离子活性剂透皮输运组合物”发明专利申请的分案申请，母案的国家 申请号为“200980120410.7”，PCT国际申请日为2009年6月16日，PCT国际申请号为PCT/ EP2009/004316。

技术领域

本发明涉及阳离子活性剂的透皮输运。具体而言，本发明涉及适用于阳离子活性 剂的透皮输运的组合物，特别是适用于阳离子活性剂的离子电渗透皮输运的组合物。

背景技术

肠胃外给药的透皮途径与其他给药途径相比有很多优点。在制药领域中，透过皮 肤给药的方法和设备是公知的。通常，透皮给药采用被动透皮系统(如透皮治疗系统，TTS) 来发挥作用，该系统通过扩散过程以确定的速率透过皮肤来输运药物物质。因此，对某些种 类的药物物质，透皮输运药物的效率很低。特别是，离子化药物常常无法以治疗有效速率被 动地渗透透过皮肤。

离子电渗疗法最初是由LeDuc在1908年进行描述，并且更早是在US222,276 (1879)和US486,902(1892)中描述的。从那以后，就发现了离子电渗疗法在输运带离子电 荷的治疗药物分子中的商业用途，如匹鲁卡品、利多卡因、地塞米松、利多卡因和芬太尼。

一般来说，离子电渗疗法是这样一种输运方法，其依靠的基本原理是：施加电流能 够提供外部能量从而使药物离子能够通过皮肤或增强药物离子的通过，这可能是通过增加 药物透过皮肤细胞膜的渗透性来实现的。当将带正电荷的离子(如阳离子活性剂)置于离子 电渗系统的阳极中或阳极下，当施加电流时，这些离子会被迫离开阳极，并且沿电场的方向 朝放置在皮肤附近区域的阴极移动。在这个过程中，阳离子药物通过皮肤的输运得到增强 或变得容易。可以用活性药物成分的不同形式来使用离子电渗疗法，最有利的是用带电荷 的形式，从而使其在电场内直接穿过屏障(如皮肤)。

在离子电渗疗法中，与上述扩散控制的透皮输运不同，相对于活性成分的皮肤流 量水平，设备的皮肤接触面积以及设备内的活性成分浓度就没有那么重要。活性成分透过 皮肤的输运很大程度上取决于施加的电流，通过施加的电流可以迫使活性成分进入皮肤。

典型的离子电渗药物输运系统包括一个电解电力系统，该系统包括粘附于患者不 同皮肤区域(优选邻近区域)的阳极和阴极，每个电极都通过电线与远程电源(remote powersupply)相连，该远程电源通常是由微处理器控制的电子仪器。这种设备的类型已经 公开，包括构造简单的系统(如US5,685,837或US6,745,071)以及更为复杂的系统，这些 系统主要为专家所知。用于利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统已引入美国市场。

对于药物的施用，已将液体的或凝胶化的含水制剂加入到离子电渗设备中(如US 5,558,633)。然而，在这种设备中，由于如“本底”电解质的存在，可能会损害药物活性成分 的离子电渗输运(参见，例如，Luzardo-Alvarez,A.等人,Proceedingsofthe InternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(2000), 27^thEd.,pp.159-160)。对于离子电渗设备的结构，缺少能够不产生“本底”反离子的药用凝 胶或液体。

而且，由于一些聚合结构的有害性质，在离子电渗设备中使用聚合物常常会导致 药物输运的稳定性受损。尽管在US5,993,849中已经描述了用于皮肤或透皮治疗系统的包 含含氨基的甲基丙烯酸酯共聚物和二羧酸或三羧酸的粘合剂，但在该现有技术文献中，这 种混合物在离子电渗组合物中的适用性还没有得到认可。

多种药物活性物质存在副作用，如损害肾脏或肝脏功能，当口服这些药物时可以 会引发这些副作用。因此，在这些情况中，就需要肠胃外给药，因为这种给药途径不易引起 所述副作用。另一方面，对于多种疾病或病症的治疗，为了获得快速的治疗效果，例如，减轻 疼痛，迅速起效是十分重要的。因此，在这种情况下，采用透皮治疗系统(TTS)的透皮给药便 不能解决问题，因为这些给药形式是依靠被动扩散，这会导致起效慢以及相当长的“滞后时 间”(1小时或更久)。另外，当为阳离子活性物质时，通过被动扩散的透皮传输的效率通常很 低。因此，使用常规的TTS来快速输运治疗有效量的该活性物质是不可行的。