[发明专利]4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其在制备抗慢性神经痛药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种豆腐果苷类似物，具体为4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其 可药用盐、酯及其溶剂化物，该化合物用于制备治疗和/或预防慢性疼痛的药物 中的用途，例如用于治疗和/或预防神经病理性疼痛。

背景技术

按照疼痛持续时间长短，临床上将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛两种，这两 种疼痛在发生机理上有本质区别。急性疼痛称作伤害性疼痛，即由组织创伤引起 的疼痛，随着组织创伤的修复，疼痛自然停止，在发作期可使用镇痛剂(如麻醉 镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂)缓解疼痛；慢性疼痛则以神经病理性疼痛为主， 其发病机理极其复杂，且很难治疗，是临床研究和药物研发的新领域。

神经病理性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病等引起神经损伤或病变所致的慢 性疼痛。其典型的例子包括：带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑 中风后疼痛综合征、截肢后的假肢痛、脊柱疾患压迫脊髓或神经根引起的腰背痛、 中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛等。神经病理性疼痛病理生理学 特点是痛觉高反应性，主要表现为：痛觉过敏(hyperalgesia)，对伤害性刺激反 应增加或敏化；痛觉超敏(allodynia)，对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应；自 发痛(spontaneouspain)，在无刺激条件下出现疼痛。由于其复杂的发病机制 与缺乏有效的治疗药物(阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳)，神 经病理性疼痛已经成为临床治疗上较为棘手的问题。

慢性疼痛是威胁人类生存的重大疾病。其发病率高，据相关信息显示，在美 国成年人群中慢性疼痛患病率在30％以上，加拿大是29％。据悉目前我国成年 人慢性疼痛发病率估计至少也在30％左右，其中老人占七成，而65岁以上人群 一半以上有慢性疼痛。同时慢性疼痛的发病率还有剧增的趋势，随着老龄化社会 的到来，糖尿病、带状疱疹病毒感染和脑卒中等疾病的增多，伴随的神经痛也大 幅增加；癌症等疾病治疗方法的不断进步，让患者的存活时间得到延长，伴随的 慢性疼痛治疗也在延长，对慢性疼痛治疗的手段也在不断提高。

目前，治疗神经病理性疼痛的主要药物都属于老药新用，大部分都是经过临 床试用发现可能有效，再进行系统临床研究，然后回到实验室研究，探讨其机制， 推动新药的发展研究。这些治疗药物大致分为四种类型：抗癫痫药、抗抑郁剂、 局部麻醉药和其他。目前相关的临床用药还存在诸多问题：疗效不理想、使用剂 量大、药物毒副作用明显、药物依耐性强。

神经病理性疼痛的动物模型包括坐骨神经慢性压迫模型(thechronic constrictioninjuryofthesciaticnerve,CCI)、部分坐骨神经结扎(Partial sciaticnerveligationmodel,PSNL)、脊神经选择结扎模型(thespinal nerveligationmodel,SNL)、坐骨神经轴索切断模型(Thesciaticnerve axotomymodel)、背跟节慢性压迫模型和坐骨神经分支选择损伤模型，其中以 CCI和PSNL模型最为常见。

PSNL模拟外周神经损伤后的烧灼痛，方法是用丝线紧紧结扎坐骨神经干 1/3或1/2，因为是结扎部分坐骨神经，故叫坐骨神经部分损伤模型。该模型动 物有抬足、舔足等自发痛行为表现，无自噬伤肢行为，动物损伤肢体有对辐射热 刺激和CO2激光照射敏感的热痛敏、对vonfrey纤维刺激敏感的异常机械痛敏。 该模型在手术后出现痛相关行为的时间比较早，一般在几个小时之后，可以持续 几个月(参见SeltzerZ.Anovelbehavioralmodelofneuropathicpain disordersproducedinratsbypartialsciaticnerveinjury[J].Pain, 1990,43(2):p.205-18)。