[发明专利]一种左旋泮托拉唑钠四水合物、制备方法、应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种左旋泮托拉唑钠四水合物、制备方法、 应用。

背景技术

左旋泮托拉唑化学名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基] 亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，左旋泮托拉唑适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃 粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。

左旋泮托拉唑钠具有抑制胃酸分泌的功能，通常用作抗溃疡剂，通常情况 下左旋泮托拉唑钠中会含有一定数量的结晶水，结构通式如下：

左旋泮托拉唑是右旋泮托拉唑对映体，右旋泮托拉唑基本没有活性。美国 专利US588535公开了左旋泮托拉唑钠具有比外消旋泮托拉唑和右旋泮托拉唑 更强的抑制胃酸分泌作用。其中钠盐的制备方法是将左旋泮托拉唑溶于有机溶 剂后加入氢氧化钠搅拌至澄清后冷却制得。该专利所得左旋泮托拉唑钠含水量 在2～12％间变化，未提及是否含有结晶水。美国专利US2008234326公开了用 左旋泮托拉唑钠一倍半水合物制备了左旋泮托拉唑的锌、钙、锂、钾等盐的制 备。中国专利申请CN1312150公开了左旋泮托拉唑镁的二水合物及钠盐的水合 物制备及用途。其左旋泮托拉唑钠水合物的制备是将左旋泮托拉唑溶于甲基异 丁基酮搅拌后加入氢氧化钠水溶液，继续搅拌至澄清后冷却析晶所得。得到的 左旋泮托拉唑钠水合物不是一个稳定的晶型，其结晶水含量因环境湿度而变化， 在2～12％之间。

中国专利申请CN200810024533.8公开了一种无定形的左旋泮托拉唑钠固 体，含水0.1～1.9％。方法为将左旋泮托拉唑溶于四氢呋喃后加入固体氢氧化钠 搅拌，再加入在工业生产上无法大量使用的乙醚，即有无定形的左旋泮托拉唑 钠固体析出。其X射线粉末衍射图中显示没有能表征晶体形态的特征峰。中国 专利申请号201110456843.9公开了一种治疗胃肠疾病的化合物的制备，该化合 物为三倍水左旋泮托拉唑钠，制备方法为：将左旋泮托拉唑投入适当体积、适 当浓度的氢氧化钠水溶液，加或不加助溶剂，适当温度下搅拌溶解，过滤，滤 液控温浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得左旋泮托拉唑钠三倍水合物结晶。

以上技术中描述的左旋泮托拉唑钠或其水合物均为水合物晶型或无定型， 其制备方法主要利用左旋泮托拉唑钠在极性较小的有机溶剂中溶解度较差的性 质，从有机溶剂中析出得到。

发明内容

本发明目的在于提供一种结构稳定、吸湿性很小、含水量稳定、制备工艺 简单、操作容易控制的左旋泮托拉唑钠四水合物。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题的：一种左旋泮托拉唑钠四水 合物，所述水合物的化学名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)- 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的四水合物，其化学结构式为：

优选地：所述水合物的特征X-射线粉末衍射峰具有6.09±0.20、9.96±0.20、 11.87±0.20、12.11±0.20、15.32±0.20、17.86±0.20、19.42±0.20、22.82±0.20、 24.59±0.20、25.73±0.20、26.46±0.20、29.29±0.20、29.91±0.20、32.82±0.20、 34.09±0.20、35.73±0.20、36.61±0.20、37.89±0.20的2θ角的衍射峰值。

一种制备上述左旋泮托拉唑钠四水合物的方法，包括以下步骤：

(1)将左旋泮托拉唑、氢氧化钠加入纯化水中搅拌反应，加入的氢氧化钠 与左旋泮托拉唑摩尔比为1～4:1，加入的纯化水的体积为左旋泮托拉唑重量的 2～25倍；

(2)在10～40℃下搅拌溶解，过滤，滤液30～60℃控温减压浓缩，至有固 体析出；停止蒸馏，缓慢降温至0～25℃，析晶2～48小时；抽滤，用少量冷却后 的水洗涤滤饼，30～60℃常压或减压干燥5～48小时，得产物。

优选地，在所述步骤(1)中加入的助溶剂，所述助溶剂为丙酮、四氢呋喃、 乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或任意两种或几种的混合溶剂。

优选地，所述助溶剂加入量为左旋泮托拉唑重量的0～3倍。

优选地，所述步骤(1)中加入的氢氧化钠与左旋泮托拉唑摩尔比为 1.4～1.6:1，加入的纯化水的体积为左旋泮托拉唑重量的2～6倍。