[发明专利]二氢黄酮衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及二氢黄酮衍生物、其制备方法和用途，具体涉及如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物、其制备方法及其预防或治疗精神障碍和神经系统疾病的用途。本发明的化合物具有优秀的抑制小胶质细胞活化和神经炎症反应活性，并能拮抗多巴胺2型受体，改善多种精神障碍动物模型的行为学变化，而且还能有效抑制神经炎症和髓鞘脱失，可用于精神障碍和神经系统疾病的预防或治疗。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及二氢黄酮类衍生物、其制备方法和用途。

背景技术

精神障碍是指大脑机能活动发生紊乱，导致认知、情感、行为和意志等精神活动不同程度障碍的总称。常见的精神障碍有精神分裂症，抑郁症，躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)，焦虑症，恐惧症，强迫症，应激相关障碍，以及各种器质性病变伴发的精神障碍等。据统计，非感染性疾病占全球负担的比重日益增加，精神障碍占整个疾病负担的15％以上。我国精神疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的20％。据报道，我国精神疾病发病率已高达17.5％，其中重性精神障碍发病率高达1％。

在发病机制方面，单胺类递质及其受体是精神医学研究得最广泛的神经递质和受体之一。在精神分裂症的发病机制中，主要有多巴胺(DA)活动过度假说、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)神经通路障碍假说。研究表明，精神分裂症患者的阳性症状(幻觉、妄想等)可能与皮质下边缘系统DA功能亢进有关。通过阻断多巴胺2型受体(DRD2)发挥药理作用的抗精神病药物能有效控制精神分裂症的阳性症状。

谷氨酸和天门冬氨酸是中枢神经系统最常见的兴奋性神经递质。有研究提示精神分裂症和其他精神障碍涉及谷氨酸能传递异常。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂能够诱导精神分裂症样效应；增强NMDA受体功能的物质能够改善精神分裂症患者的症状和认知功能。

现在越来越多的证据表明，炎症和免疫功能异常可能与精神分裂症、抑郁症和其他精神障碍的发生发展有密切关系。在精神分裂症患者和具有精神分裂高风险的患者大脑内，免疫细胞(小胶质细胞)更活跃，表明神经炎性反应是精神分裂的一个重要因素，并成为了治疗和预防精神分裂症的一个新的潜在目标。此外，针对人类的尸检研究及特殊的成像学技术，以及动物抑郁模型研究显示，当小胶质细胞发生改变，无法继续调节脑内功能及行为进程时，即可发生抑郁。长期暴露于慢性的、无法预测的心理应激也可导致小胶质细胞的形状及功能发生改变，而这种应激同样也是导致人类抑郁的最首要原因之一。

已有大量研究表明，小胶质细胞激活和神经炎症是神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、脑血管病、脑创伤、脊髓损伤、脱髓鞘病、多发性硬化、脑脊髓炎等神经系统疾病的重要发病机制。

神经白质是中枢神经系统的重要组成部分，是神经纤维聚集的地方，中枢神经细胞的髓鞘损害，会引起白质病变。精神分裂症、抑郁症和其他精神障碍患者，以及脑血管病、糖尿病性神经病等出现白质神经纤维的异常，如髓鞘的变化、轴突的紊乱等，而且多发性硬化等脱髓鞘疾病可出现精神障碍症状。这些结果表明神经白质病变与精神障碍和一些神经系统疾病的发病机制密切相关。

目前，临床上应用的抗精神病药物可分为两类：一类是具有阻断多巴胺受体作用的第一代抗精神病药物，称为“经典”抗精神病药物(如氟哌啶醇等)，它们虽然能有效控制精神分裂症的阳性症状，但对认知障碍的疗效甚差；另一类是与多巴胺受体和其他受体(如5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受体)共同作用的药物，称为“非经典”抗精神病药物(如齐拉西酮、利培酮等)，该类药物虽然对精神分裂症的阳性症状和阴性症状有一定疗效，但同样地，其对认知障碍的疗效较差。

综上所述，当前仍缺乏能够改善认知障碍的抗精神病药物，另外，对于能够同时作用在多巴胺能系统、谷氨酸能系统、小胶质细胞、脑白质等精神障碍和神经疾病复杂发病机制多靶点的药物的研究不足。

因此，研制作用在多靶点的抗精神障碍和神经疾病药物对临床治疗具有重要意义。

发明内容