[发明专利]二氢吲哚-3-羧酸衍生物及其在药物中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及二氢吲哚-3-羧酸衍生物，其立体异构体、几何异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病或其并发症药物中的应用。

发明背景

糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。近年来全世界糖尿病的发病率飞速上升，仅次于肿瘤及心脑血管病而跃居第三位。根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)统计，目前全球糖尿病患者已超过3.8亿，以这种速度增长，估计到2030年将有5.5亿人患有此病。中国是世界上人口最多的国家，其庞大的人口基数使其背负着极大的糖尿病负担。据WHO估计，2005年至2015年中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。简而言之，糖尿病正严重危害着全球人民的身体健康及生命安全，其高患病率与严重并发症所带来的经济负担对于病人及其家庭，以及对国家卫生经济资源的消耗都占了较高的支出比例。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题，寻找有效治疗我国糖尿病及其并发症的方法及手段刻不容缓。

胰岛素抵抗是指正常剂量胰岛素产生低于正常水平生物学效应的一种效应缺陷状态，也就是指机体对胰岛素的反应下降，主要表现为胰岛素敏感组织(肌肉、肝脏、脂肪组织)葡萄糖摄取减少、抑制肝葡萄糖输出作用减弱。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征，它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。因此,改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。

胰岛素增敏剂是一类针对胰岛素抵抗的2型糖尿病治疗药物，也是目前降糖药物开发的重点方向。目前治疗2型糖尿病常用的口服药有双胍类、磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂以及二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂等。虽然这些药物已在临床上广泛使用，但是相关副作用也日益引起人们重视。例如，双胍类药物可引起乳酸血症、腹部不适及腹泻等副作用；磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂(如格列本脲、如格列奈)药物可引发低血糖反应，且存在首次无效和继发性失效等问题；α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)虽可有效降低餐后高血糖，但其对糖尿病产生的病理环节并无作用，因此其运用于2型糖尿病的长期治疗效果也颇为为有限；TZDs类胰岛素增敏剂(如罗格列酮)为全新的2型糖尿病治疗药物，但其为PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体)的完全激动剂，长期使用存在体重增加、水肿等不良反应；而DPP-Ⅳ抑制剂(如西他列汀)则是近年上市的一类新的抗2型糖尿病药物，其降糖作用显著，但该作用靶点的安全性也需要长期的临床应用加以验证。

在胰岛素增敏剂候选化合物中，有一类是以吲哚环为母核进行结构修饰得到的化合物。例如：①专利文件CN1724519A中提到的化合物，通过对其深入研究，发现该类化合物可能对过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ)有激动活性(见本申请发明人发表在专业期刊“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2009,19,3324-3327”的文章)。激动PPARγ靶点虽然能产生降糖活性，但该靶点因出现安全性问题已经被列为抗糖尿病药物开发的禁区(BiochimicaetBiophysicaActa,2007,1771,1065-1081)。文件CN1724519A中所使用的正是基于该作用机制的细胞模型，因此，文件中所提到的这些化合物可能存在安全隐患。经过深入研究发现，该类化合物对PPARγ有激动活性的原因可能与其化学结构本身有关，在其结构的C₅位上引入了对PPARγ有较强亲和力的取代杂环基团。