[发明专利]用于药物制剂的组合物

说明书

用于药物制剂，尤其是胶囊制剂的组合物，其包含(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。

发明背景

WO2009/105500描述了ERK 抑制剂，包括用于制备它们的程序和用于制备包含ERK抑制剂的药物组合物的程序。所描述的药物组合物包括用于直接施用给患者的固体形式制剂，包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂；用于直接施用给患者的液体形式制剂，包括溶液剂、混悬剂和乳剂；适合于吸入的气雾剂制剂；用于随后施用给患者的意图在使用前不久转化为液体形式制剂（包括溶液剂、混悬剂和乳剂）的固体形式制剂；和用于直接施用给患者或经由透皮贴剂施用的透皮组合物，包括乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂。

(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，即WO2009/105500中描述的一种具体的ERK抑制剂，在结晶水合物形式2中是最稳定的。该形式具有差的溶解度，并且为了高效地制备某些用于施用给患者的药物组合物，包括适合于安全和有效的口服施用的片剂和胶囊，产生无定形的分散体以改善溶解度（其中所述药物的无定形形式与其结晶性的对应物相比应当具有更高的表观溶解度）是非常合乎需要的。

本发明提供了具有改善的溶解度的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的分散体，其允许高效的制备适合于向患者安全和有效的口服施用的片剂和胶囊。

发明概述

本发明为一种包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（hypromellose acetatesuccinate）的组合物，用于制备所述组合物的方法，以及所述组合物在制备用于施用给患者的药物制剂（包括胶囊制剂）中的用途。

附图说明

附图1是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2相关的粉末X-射线衍射数据图。

附图2是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl 形式1相关的粉末X-射线衍射数据图。

附图3是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl水合物形式1相关的粉末X-射线衍射数据图。

附图4是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl水合物形式2相关的粉末X-射线衍射数据图。

发明详述