[发明专利]α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及α‑氨基酰胺衍生化合物及包含所述α‑氨基酰胺衍生化合物的药物组合物。根据本发明的多个实施方案，提供了一种治疗剂，其可以克服作为MAO‑B抑制剂的常规药物的缺点，并且更具体地，其通过非共价键可逆地抑制MAO‑B以减轻或消除经由与MAO‑B的共价键来不可逆地发挥作用以显示治疗效果的常规药物的副作用。特别地，可提供与常规的可逆MAO‑B抑制剂相比具有更好的稳定性和效力的新化合物。

【技术领域】

本发明涉及α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物。

【背景技术】

帕金森病是一种进行性疾病，其是第二常见的神经退行性疾病。据估计全球有约630万帕金森病患者，即约每1000人中便有1人患病。虽然帕金森病通常发生在老年人中，但也发生在年轻人身上。由于症状发展缓慢，帕金森病与其他疾病不容易区别。帕金森病在早期阶段不容易发现，并伴有震颤、僵硬、动作减缓、姿势不稳定、姿势驼背、步态冻结、抑郁、睡眠障碍、排尿困难、痴呆等异常临床症状。

虽然帕金森病的起因尚不清楚，但已知其由脑内分泌神经递质多巴胺的神经元减少引起的多巴胺不足所导致。目前通常使用左旋多巴疗法，其中所施用的左旋多巴在体内转化为多巴胺。虽然左旋多巴是帕金森病最有效的治疗剂，但在治疗期间可能会发生药物效力下降或多种运动障碍。作为替代药物，还使用了通过抑制多巴胺代谢来维持脑中多巴胺浓度的COMT抑制剂、MAO-B抑制剂等。

已知MAO-B不仅在脑中的多巴胺代谢中起重要作用，而且还抑制对颅内神经细胞的损伤。虽然没有明确的证据表明MAO-B抑制剂确实延缓了帕金森病的发展，但已知对MAO-B的抑制会引起对多巴胺能神经元的变性或破坏的抑制，因为MAO-B在由MPTP或类似环境毒物引起的帕金森病发作中起重要作用。此外，有动物和临床试验的证据表明，MAO-B抑制剂与其他药物不同，具有保护脑的效果。

司来吉兰被认为是最具代表性的MAO-B抑制剂，其被规定为一种用于帕金森病的治疗剂。然而，因为其被代谢成苯丙胺，所以会引起肝中毒，该不可逆抑制剂伴随着多种副作用。自从雷沙吉兰(Azilect)于2005年在以色列首次上市后，就在包括欧洲、美国等的约50个国家中销售。Azilect没有苯丙胺副作用，并且表现出优于其他多巴胺能药物的效力。然而，虽然雷沙吉兰也表现出与作为不可逆MAO-B抑制剂的司来吉兰相类似的抑制MAO-B的优异效果，但是其也具有安全问题。因此，正在开发能够有效且可逆地抑制MAO-B活性并且同时解决上述缺点的药物。然而，尚没有显著的可逆抑制剂可用。

肥胖是指过剩的身体脂肪累积到可能对健康有负面影响的医学病症。在该病症中，由于能量摄入和能量消耗的差异导致过剩能量的累积。肥胖会导致多种疾病的可能性增加。

由于以前对下丘脑进行的关于食物摄取调节的研究集中于作为脑的一部分的神经元上，因此这限制了对脑调节的饮食/肥胖的理解。因此，为了全面了解脑的功能，需要研究起到更大部分作用的神经胶质细胞(神经胶质)。最近，神经胶质细胞中最丰富的星形胶质细胞作为可以通过分泌多种信号分子如GABA(γ-氨基丁酸)、谷氨酸、D-丝氨酸、ATP等来激活或抑制附近神经元的细胞受到关注。下丘脑的星形胶质细胞与POMC(pro-opiomelanocortin，阿黑皮素原)神经元密切相互作用并且表达瘦蛋白受体，其也可以促进瘦蛋白信号传导。

在下丘脑中，存在两组POMC神经元，一组刺激食欲，另一组刺激能量消耗。在正常情况下，星形胶质细胞有助于激活附近的刺激能量消耗的POMC神经元。然而，在肥胖中，由于过度的瘦蛋白信号，星形胶质细胞转变成反应性星形胶质细胞，并且腐胺被转变为GABA并通过MAO-B(单胺氧化酶B)分泌。此外，刺激能量消耗的POMC神经元由于过度的瘦蛋白信号而在突触外表达包括a4、a5和a6亚基的GABAa受体，并且受到反应性星形胶质细胞所分泌的GABA的影响。结果POMC神经元被抑制，并且能量消耗减少，导致脂肪累积。