[发明专利]NEP抑制剂药物组合及其应用

说明书

一种包含中性内肽酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病的药物中的用途。所述组合物包括(i)(9R，11S)‑11‑([1,1'‑联苯]‑4‑基甲基)‑2,6,9‑三甲基‑4,8,13‑三氧代‑3,5,7‑三氧杂‑12‑氮杂十六烷‑16‑酸(化合物1)或其可药用盐，和/或(ii)血管紧张素Ⅱ拮抗剂或其可药用盐，和/或(iii)血管紧张素转化酶抑制剂，和(ⅳ)可药用载体。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种NEP抑制剂药物组合及其应用。

背景技术

原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法完全控制。2000年，在经济发达国家约333000万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。所以高血压血管疾病的性质为多因素的。因此，在某些情况下，不同作用机制的药物可以联合应用于高血压的控制以及用于高血压引起的心血管并发症。

上海翰森公司专利CN201410001940.2公开了如下结构：

其化学命名为(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸(化合物1)，是一种新型的中性内肽酶抑制剂。中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；atriopeptidase；NEP)为含锌的金属蛋白酶，他能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽(ANP，也称为ANF)、脑利钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张药和促尿钠排泄药。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现性的显著增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶。(9R，11S)-11-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-2，6，9-三甲基-4，8，13-三氧代-3，5，7-三氧杂-12-氮杂十六烷-16-酸能够降低ANP的血浆水平，因而能够导致促尿钠排泄和利尿作用。

血管紧张素II是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。近来，人们鉴定出了能够与AT1受体结合的物质。现在已知，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血液降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其他适应症。