[发明专利]用于癌症治疗的介白素‑17受体B（IL‑17RB）及其配体IL‑17B之拮抗剂

说明书

相关申请案交互参照

本专利申请案根据35U.S.C.§119(e)主张于2014年6月30日提交的第62/019,421号美国临时专利申请的优先权，其内容在此被全部纳入作为引用。

技术领域

本发明一般而言是有关癌症治疗。本发明更特定而言是有关特异于介白素-17受体B(IL-17RB)及其配体IL-17B之拮抗剂。具体而言，本发明是有关特异于IL-17RB之强效中和抗体，以及制造其之方法与用途。具体而言，本发明是有关特异于抑制IL-17RB与IL-17B之反义核酸，以及其制造与用途。本发明是有关预防及治疗癌症之组合物，具体而言为乳癌及胰腺癌。

背景技术

乳癌为女性癌症相关死亡的第二顺位成因。在2005年，估计有212,000个浸润性乳癌新病例，以及58,000个非浸润性乳癌新病例被诊断出，其中有40,000例死亡。

目前，乳癌之预防主要包括降低可修正之风险，包括经由身体检查和乳房X光摄影之早期检测、避免不必要的更年期激素治疗、减少酒精摄取、减重、增加体力活动，以及侦测出乳癌第1型和第2型易感基因(分别为BRCA1及BRCA2)突变之基因检测。在高危险患者中更积极之方法包括以他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、及芳香化酶抑制剂之化学预防，以及预防性双侧乳房切除术(mastectomy)及卵巢切除术(oophorectomy)。

当前用于治疗乳癌，包括转移性乳癌之治疗选择，包括外科手术(如手术切除、自体骨髓移植)、放射线疗法、化学疗法(如蒽环类抗生素如阿霉素(doxorubicin)、烷化剂如环磷酰胺及丝裂霉素C、紫杉烷类如紫杉醇及多西他赛(docetaxel)、抗代谢物如卡培他滨(capecitabine)、微管抑制剂如长春花生物碱诺维本(navelbine))、内分泌疗法(如抗雌激素剂如他莫昔芬、孕激素如甲羟孕酮醋酸酯(medroxyprogesterone acetate)、及甲地孕酮(megastrol)，芳香酶抑制剂如胺麸精(aminoglutethamide)及来曲唑(letrozole))、及生物制剂(如细胞激素、免疫疗法如单株抗体)。最常见的转移性乳癌系以单一或组合式化学疗法治疗(最有效之药物包括环磷酰胺、阿霉素、诺维本(navelbine)、卡培他滨(capecitabine)、及丝裂霉素C)及内分泌疗法。

胰腺癌系主要发生于胰腺管细胞中之胰脏恶性生长。这种疾病是第九顺位癌症最常见形式，但他分别是男性及女性癌症死亡之第四及第五顺位主因。胰脏癌症几乎总是致命，具五年存活率小于3％。

目前并无可治愈胰腺癌或显著改善生存时间之治疗程序。手术切除一直是提供生存机会的唯一方式。但是，由于大肿瘤负荷，仅有10％至25％的患者为“治愈性切除”候选人。对于那些正在接受手术治疗的患者而言，五年生存率仍不良，平均只有约10％。

介白素-17(IL-17)家族包含6个介白素(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E＝IL-25、及IL-17F)及其受体(IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、及IL-17RE)(Gaffen,S.L.(2009)"Structure and signalling in the IL-17receptor family"Naturereviews.Immunology 9(8):556-567)。

WO 2013/186236揭示IL-17异型体及其受体于在癌细胞中之表现量增加。其亦揭示由于IL-17B及IL-17RB上调，刺激癌细胞并增加癌症细胞之转移及侵袭，但未有特异于介白素-17B受体(IL-17RB)及其配体IL-17B之拮抗剂报导。

目前技术上仍需要在胰腺癌、乳癌、及广范围癌症中呈现高度选择性之治疗试剂。

发明内容

本发明是基于发现一种特异于介白素-17B受体(IL-17RB)及其配体IL-17B之新颖拮抗剂。

因此，本发明之一观点是有关一种用于治疗癌症之组合物，该组合物包含一试剂，其为IL-17RB及/或IL-17B之拮抗剂，以及其中该拮抗剂为抗体或反义核酸，如小型发夹状RNA(shRNA)、小型干扰RNA(siRNA)或微小RNA(miRNA)。