[发明专利]含有利格列汀的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有利格列汀的组合物及其制备方法。

背景知识

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病 人数目将增加到3亿，2型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生 活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。

随着人口老龄化趋势和生活方式的改变，与营养和运动密切相关的2型糖尿病患者在我 国逐年增加，据文献报道，我国糖尿病患者已达9300万，其中，以2型糖尿病患者为主。因 此，对于2型糖尿病患者的血糖控制、改善生活质量、减少远期并发症和延长生存已成为社 会高度关注的问题。寻找更多有效的治疗药物和手段是糖尿病治疗领域的研究方向。

DPP-4抑制剂亦称为格列汀类，是最新的一类糖尿病治疗药物。这类药物可以改善胰腺 β细胞的胰岛素分泌，同时可以抑制α细胞的胰高糖素分泌从而降低肝糖输出。格列汀类可 抑制GLP-1的分解从而提高GLP-1在血浆的水平，这可促进进食时胰岛素的分泌和抑制胰高 糖素的分泌。由于这些药物改善血糖升高时的胰岛素分泌，因此可与不同机制的药物如胰岛 素增敏剂或二甲双胍配合使用。实际上，大量采用格列汀类药物单药以及与其他降糖药物联 合使用的临床试验已经证实其改善空腹和餐后血糖水平、改善β细胞功能、改善HbA1c水平 等作用。

我国糖尿病患者合并肝肾功能损伤的比例较高，理想的糖尿病治疗兼顾血糖和多种安全 因素,包括肝肾安全。目前包括口服降糖药物在内的大部分药物，都通过肝脏代谢及肾脏清 除。肝肾功能受损后，药物相互作用及低血糖等药物不良反应发生风险都会相应增加。糖尿 病管理要有长期风险控制的意识，如早期就重视预防肾功能受损，尽量选择不经肝肾代谢的 药物。

利格列汀具有独特的药理学特征，是唯一极少通过肾脏排出的DPP-4抑制剂(经肾排泄 的比例<5％)，主要以原形由胆汁和肠道排出体外，无论普通患者及肝肾不全患者均可应用， 应用时无需调整剂量和额外监测肝肾功能。

据悉，利格列汀是经过中国CFDA、美国FDA和欧盟EMA批准，唯一在2型糖尿病患者中 无需根据肝肾功能进行剂量调整的DPP-4抑制剂；也是唯一获得《中国2型糖尿病防治指南》 推荐用于不同肝肾功能状态患者无需调整剂量的DPP-4抑制剂。

利格列汀是BOEHRINGERINGELHEIM公司研发的一种强效、选择性DPP-4抑制剂，2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市，2015年8月26日，由勃林格殷格翰—礼来制药糖尿病联盟共同推出的利格列汀一线单药及二线双联适应证获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，成为我国目前唯一适应证最全的DPP-4抑制剂(单药/与二甲双胍联合/与二甲双胍和磺脲类药物联合使用)，为广大糖尿病患者提供了一种强效、安全及简便的治疗方案。

8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉 基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(利格列汀)。

发明内容

本发明提供一种含有利格列汀的药物组合物，其存在形态为固体状态；该药物组合物是 一种利格列汀的稳定形态，且溶出迅速。该药物组合物可用于颗粒剂、胶囊剂以及片剂等可 接受的固体药物制剂。

本发明的药物组合物，其中利格列汀作为活性成分，以及可接受的药物赋形剂：种芯、 粘合剂、增溶剂、矫味剂、溶剂等。

其种芯为甘露醇200SD、乳糖316、苏丽芯的一种或几种，优选甘露醇200SD、乳糖316。 粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精中的一种或几种，优选羟丙纤 维素、羟丙甲纤维素。增溶剂为泊洛沙姆、甘油、吐温80、十二烷基硫酸钠中的一种或几种， 优选泊洛沙姆、甘油。为掩盖活性成分的异味，需增加矫味剂，矫味剂为香精、糖精钠、阿 斯巴甜、薄荷脑，优选阿斯巴甜、薄荷脑。溶剂为水、乙醇、异丙醇其中的一种或几种或其 中两者不同比例的混合溶剂，优选水、乙醇。

为制得稳定的药物组合物，并同时能够得到溶出迅速的组合物，制备工艺为流化床制粒 工艺；将活性成分与其余的药物赋形剂溶于溶剂中，喷涂于种芯上，干燥，筛分，制得的药 物组合物的粒径范围为0.1mm～0.3mm，优选0.15～0.25mm的药物组合物。