[发明专利]环索奈德一水合物及其晶型与制备方法

说明书

环索奈德一水合物及其晶型与制备方法。所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物，特别涉及环索奈德一水合物及其晶型与制备方法。

背景技术

环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。

文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定型无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。

我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定型物、4种环索奈德结晶多晶型,通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验以及6个月的室温长期稳定性实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化，环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1所示。我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

发明内容

出人意外地，在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水合物，化学结构式如下图所示：

所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。

所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。