[发明专利]一种利格列汀及其中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201510786550.5 | 申请日： | 2015-11-16 |
| 公开（公告）号： | CN105440034B | 公开（公告）日： | 2017-08-15 |
| 发明（设计）人： | 陈雨;黄春艳;王兆民 | 申请（专利权）人： | 山东罗欣药业集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D473/04 | 分类号： | C07D473/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 276017 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 利格列汀 及其 中间体 制备 方法 | ||
【权利要求书】：
1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
a)将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物Ⅰ)与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，反应完全后饱和食盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到化合物Ⅱ；所述反应在室温下进行，化合物Ⅰ、2-丁炔-1-醇、三烷基膦与偶氮试剂摩尔比为1：1.1～1.5：1.2～1.6：1.2～1.6；所述三烷基膦为三苯基膦；所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酰胺(TMAD)；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
b)将化合物Ⅱ与(R)-3-氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代反应，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅱ与(R)-3-氨基哌啶的摩尔比为1：1.1～1.4；所述(R)-3-氨基哌啶为(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐；
c)化合物Ⅲ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在K2CO3或Na2CO3的存在下发生烷基化反应，得到利格列汀；化合物Ⅲ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的摩尔比为1：1.1～1.4。
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