[发明专利]4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及精细化工技术领域，具体地说，是一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法。

【背景技术】

替米沙坦是一种作用机制新颖、疗效确切、持久且副作用小的抗高血压药物，属于一种新型的降血压药物。4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯是合成替米沙坦的关键中间体。

ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；MedicinalChemistryResearch，2009，18(8)：611-628；OrganicProcessResearch&Development，2007，11(1)：81-85；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2005，15(9)：2385-2388；CN102557987、WO2006044754、US20040044041、US20040034064报道了以4’-甲基联苯-2-甲酸甲酯为原料，经过一步溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺收率达到了47～93％，但此工艺中原料4’-甲基联苯-2-甲酸甲酯价格较高，产品生产成本较高，没有市场优势。

ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；US20040044041、US20040034064报道了以4-甲基联苯-2-甲酸为原料，经过酯化反应和溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯，其酯化反应中使用的碘甲烷或者(三甲基硅烷基)重氮甲烷，价格都较高，故其不适合作为工业化路线。

ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；黑龙江医药科学，2006(01)：40报道了以沙坦联苯为原料，经水解、酯化和溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线。该路线原料较贵，总收率低，生产成本较高。

MedicinalChemistryResearch，2009，18(8)：611-628；Ger.Offen.，4006693，05Sep1991、EP412848等报道了以邻卤代苯甲酸甲酯与对甲基苯硼酸或者对溴甲苯经过偶联反应，溴化反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线。该工艺路线中，对甲基苯硼酸价格昂贵，并且在偶联反应中使用大量重金属催化剂，难以回收利用，污染环境，故该路线不适合工业化。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法；该方法工艺简单，原材料价廉易得，生产成本低，反应条件易于控制，环境污染小，适用于工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种替米沙坦中间体4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，其合成以联苯-2-甲酸(I)经过酯化、卤甲化获得。

一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其具体步骤为：联苯-2-甲酸(I)在酸性催化条件下，与低烷基醇进行酯化反应制备联苯-2-甲酸烷基酯(II)，经卤甲基化反应，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品。

反应过程如下：

其具体细化步骤为：

(1)采用通常的方法进行酯化，比如：在干燥的反应瓶中，加入联苯-2-甲酸(I)和烷基醇，加入浓硫酸，在烷基醇的回流温度下进行酯化反应，大约4～8h，冷却，析晶，回收部分溶剂后，二次析晶，两次晶体合并，得联苯-2-甲酸烷基酯(II)；

具体步骤为：在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸、低烷基醇和浓硫酸，加热回流反应6h；冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶；两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸烷基酯成品。

酸为浓硫酸。

低烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。

其中，联苯-2-甲酸与浓硫酸的摩尔比为1∶0.1～0.5；联苯-2-甲酸与烷基醇的重量比为1∶3～10。