[发明专利]4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法

权利要求书

1.一种替米沙坦中间体4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，其合成以联苯-2-甲酸(I)经过酯化、卤甲化获得。

2.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，其具体具体为：联苯-2-甲酸(I)在酸性催化条件下，与低烷基醇进行酯化反应制备联苯-2-甲酸烷基酯(II)，经卤甲基化反应，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品；

反应过程如下：

3.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，其具体步骤为：

(1)酯化：在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸、低烷基醇和浓硫酸，加热回流反应6h；冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶；两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸烷基酯成品；

(2)联苯-2-甲酸烷基酯的卤甲基化：在盛有联苯-2-甲酸烷基酯(II)、多聚甲醛和溶剂的四口瓶中，控制瓶内温度20～50℃，分批加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料消失，降至室温，水洗油层，析晶，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品。

4.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(1)中，酸为浓硫酸；低烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。

5.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(1)中，联苯-2-甲酸与浓硫酸的摩尔比为1∶0.1～0.5；联苯-2-甲酸与烷基醇的重量比为1∶3～10。

6.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的卤代甲基为氯甲基、溴甲基中的一种；

所述的卤代甲基为氯甲基基团时，脱水剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种；

所述的卤代甲基为溴甲基基团时，脱水剂为三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种。

7.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或其任意配比的混合物。

8.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的反应温度为20～50℃；所述的反应时间为2～5h；

所述的联苯-2-甲酸烷基酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶1.0～1.5。

9.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的联苯-2-甲酸烷基酯与卤化锌的摩尔比为1∶0.5～1.5。

10.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，

所述的联苯-2-甲酸烷基酯与脱水剂的摩尔比为1∶0.5～1.0；

所述的联苯-2-甲酸烷基酯与溶剂的重量比为1∶3～8。